Сравнение галоперидола и оланзапина при лечении терминального делирия (HALOLAN)

Наше исследование определяет «терминальный делирий» как эпизод делирия, возникающий во время фазы умирания, обычно за 72 часа до смерти. Эпизоды делирия в предсмертной фазе можно описать как «терминальное беспокойство» или «терминальный делирий». Использование термина «терминал» подразумевает наличие причинно-следственной связи между фазой умирания и делирием, хотя этиология часто бывает многофакторной.

Было разработано проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование. Когда врач домашнего хосписа идентифицирует пациента, который соответствует критериям включения, его доверенное лицо (т. члены семьи, обеспечивающие уход), свяжутся с исследовательской группой и пригласят принять участие в исследовании. Пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп в рамках последующего наблюдения: (i) пероральный трансмукозный галоперидол или (ii) пероральный чресслизистый оланзапин.

После начала приема первой дозы лекарства за каждым пациентом будут наблюдать его члены семьи и лечащий врач в течение 72 часов (меньше, если пациент умрет раньше). Временные точки для сбора данных будут через 24 часа, 48 часов и 72 часа после первого начала приема лекарств.

В этом исследовании сравниваются два распространенных метода лечения в клинической практике, оба из которых продемонстрировали более высокую эффективность, чем плацебо. Поскольку все участники получат лечение, не отличающееся от общепринятой практики, группа плацебо была сочтена ненужной и неэтичной, поэтому ее не включили.

Доверенное лицо — это метод получения информированного согласия, при котором к доверенному лицу (или лицу, ответственному) за потенциального участника обращаются для предоставления согласия от имени потенциального участника. Согласие по доверенности было предложено в качестве подходящего метода получения согласия, учитывая отсутствие или изменчивую способность пациента давать согласие. Он успешно использовался в исследованиях слабоумия и делирия и, как сообщалось, был приемлем для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними.

Клинический персонал службы хосписа будет проинформирован об исследовании и поможет в наборе. По мере предоставления пациенту стандартной паллиативной помощи клинический персонал будет (i) выявлять пациентов, которые соответствуют критериям включения, и делиться предварительной информацией с лицами, осуществляющими уход, (ii) подтверждать диагноз делирия и (iii) консультировать лиц, осуществляющих уход, по соответствующим немедикаментозным средствам. управление.

Основной опекун (т. доверенное лицо) свяжется с членом исследовательской группы, который не зависит от ведения пациента. Они предоставят более подробную информацию об исследовании основному опекуну. В случае согласия доверенное лицо подпишет форму информированного согласия, и диаде будет присвоен идентификационный номер участника. Будет собрана основная демографическая информация, включая возраст пациента, пол, первичный диагноз и сопутствующие заболевания.

Пациенты могут выйти из исследования в любое время без ущерба для дальнейшего лечения с использованием других препаратов или альтернативного режима дозирования.

Последовательность рандомизации создается с использованием Microsoft Excel 2016 с распределением 1:1 с использованием случайных размеров блоков 2 и 4. По мере присоединения каждого участника им выдается либо галоперидол, либо оланзапин в соответствии с созданным списком рандомизации.

После получения согласия пара участник-опекун будет рандомизирована в группу галоперидола или оланзапина. Инструкции по применению препарата будут предоставлены. Лицам, осуществляющим уход, будет рекомендовано давать прорывные дозы назначенного антипсихотического препарата по мере необходимости.

Ежедневный пакет лекарств будет подготовлен для лица, осуществляющего уход, во время ежедневных клинических осмотров дома. В упаковке будет приготовлена ​​правильная дозировка лекарства. Подкожно (п/к) мидазолам готовят как лекарство для неотложной помощи в случае, если симптомы делирия остаются неконтролируемыми и причиняют беспокойство после того, как экспериментальное лекарство закончилось.

В соответствии с клинической практикой первая доза лекарства будет вводиться под наблюдением исследовательской группы. Лицо, осуществляющее уход, будет проинструктировано, как оценивать пациента с помощью RASS, и предоставит базовую оценку RASS. Исследовательская группа оценит тяжесть исходных симптомов пациента с помощью MDAS.

Наряду с лекарственной терапией всем пациентам будут предоставляться обычные немедикаментозные вмешательства. Эти вмешательства включают: (i) регулярную ориентацию пациента, (ii) поддержание освещения в комнате в течение дня, (iii) сведение к минимуму использования трубок, катетеров, физических ограничений или других иммобилизирующих устройств и (iv) сведение к минимуму ненужных помех для пациента. пациент.

Каждые шесть часов лица, осуществляющие уход, будут составлять карту возбуждения пациента с помощью RASS. Кроме того, если требуется лекарство прорыва, время введения будет документировано.

Для проведения оценки, а также для обеспечения безопасности пациента исследовательская группа будет регулярно посещать его на дому для осмотра пациента через 24 часа, 48 часов и 72 часа после первой дозы. Во время каждого обзора исследовательская группа будет документировать свои оценки тяжести симптомов у пациентов (MDAS) и наблюдать за нежелательными явлениями (NCI CTCAE). Исследователи предпримут соответствующие действия для обеспечения безопасности пациента во время исследования, вплоть до рекомендации прекращения исследования.

Испытание будет проводиться в течение 72 часов после набора или до смерти пациента. Если пациент завершит исследование и выживет, семья продолжит получать поддержку от своей основной медсестры и лечащего врача. Пациенты, которые выживают более семи дней после набора, будут исключены из анализа по протоколу, поскольку они больше не соответствуют критериям включения в исследование.

Исследование может быть прекращено в любой момент во время исследования. В этом случае лица, осуществляющие уход, прекратят оценку с использованием RASS, в то время как клиницисты запишут причину прекращения и проведут окончательную оценку MDAS и NCI CTC, где это применимо. Семья будет продолжать получать поддержку от своей основной медсестры и лечащего врача.

Доверенное лицо может отказаться от участия пациента в исследовании. Они также могут исключить пациента из исследования в любой момент во время исследования. После этого пациент и его семья будут продолжать получать сервисную поддержку от своей основной медсестры и лечащего врача. Они посоветуют, как следует лечить сохраняющиеся симптомы вне исследования. Исследовательская группа заверит доверенное лицо в этом факте до того, как будет получено информированное согласие.

Подкожно мидазолам готовят как средство неотложной помощи в случае, если симптомы делирия остаются неконтролируемыми и причиняют беспокойство. Спасательные препараты будут использоваться в любой из следующих ситуаций:

1. В течение 24 часов общие дозы галоперидола или оланзапина достигают более 10 мг или 20 мг соответственно, и состояние пациента остается неуравновешенным (т. все приготовленные лекарства заканчиваются в любое время до следующего клинического обзора).
2. Пациент не может переносить пероральные трансмукозальные препараты.
3. Пациент испытывает серьезные побочные эффекты от пробного лекарства.

Исследование будет прекращено для этого пациента в любой из следующих ситуаций:

1. Применяются спасательные препараты.
2. Нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, были отмечены как непереносимые.
3. Опекун просит вывести пациента из исследования.
4. Пациент госпитализирован.

Изменения тяжести делирия анализируются по шкале MDAS. Повторные измерения, межфакторный ANOVA будет использоваться для анализа различий в оценках MDAS с течением времени.

Если между лекарствами обнаруживается статистически значимое различие, будет проводиться постфактум анализ для анализа изменения показателей MDAS в каждый момент времени.

Изменения возбуждения пациента будут отслеживаться с использованием шкалы RASS. Будут проанализированы баллы RASS от исходного уровня, через 6 часов, 12 часов и 24 часа. Кроме того, будет рассчитано среднее значение оценок RASS за второй и третий день, а также будут определены тенденции.

Вторичными результатами являются возможные побочные эффекты лекарств, которые измеряются с помощью NCI CTCAE. Для каждой группы будет сравниваться токсичность (акатазия, экстрапирамидное расстройство и спастичность) для каждой группы.

На основании проверочных исследований Breitbart et al. (1997) и Lawlor et al. (2000), средний балл по шкале MDAS для пациентов с делирием составляет примерно 18 (SD = 7,64). Джейн и др. (2018) сообщили, что использование галоперидола или оланзапина привело к почти 55% снижению оценки пациентов по шкале MDAS (7–8 баллов). 2 балла расценивались как минимально важная разница между галоперидолом и оланзапином.

Предполагая, что период сбора данных составляет 27 месяцев, а целевое количество участников — 80, исследование должно успешно набирать 3–4 участника в месяц.

Обзор медицинских записей HCA Hospice Care с января 2020 г. по август 2020 г. показал, что у 250 пациентов проявлялись симптомы спутанности сознания, возбуждения или бреда в нестабильном или ухудшающемся состоянии (примерно 30 пациентов в месяц). Промежуток времени между датой составления этих историй болезни и датой смерти пациента колебался от 0 до 17 дней; 187 пациентов умерли в течение 7 дней. Следовательно, для исследования будет набираться в среднем 23 потенциальных пациента в месяц.