Srovnání haloperidolu a olanzapinu při léčbě terminálního deliria (HALOLAN)

Naše studie definuje „terminální delirium“ jako epizodu deliria, ke které dochází během fáze umírání, obvykle 72 hodin před smrtí. Epizody deliria ve fázi umírání mohou být popsány jako „terminální neklid“ nebo „terminální delirium“. Použití označení „terminální“ implikuje kauzální vztah mezi fází umírání a deliriem, ačkoli etiologie je často multifaktoriální.

Byla navržena prospektivní, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie. Když lékař domácího hospice identifikuje pacienta, který splňuje kritéria pro zařazení, jeho zástupce (tj. rodinní pečovatelé) budou osloveni studijním týmem a pozváni k účasti na studii. Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin jako součást následného řízení: (i) perorální transmukosální haloperidol nebo (ii) perorální transmukosální olanzapin.

Po zahájení první dávky medikace bude každý pacient sledován svým rodinným pečovatelem a ošetřujícím lékařem po dobu 72 hodin (méně, pokud pacient zemře dříve). Časové body pro sběr dat budou 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin po prvním zahájení léčby.

Tato studie srovnává dvě běžné léčby v klinické praxi, přičemž obě prokázaly vyšší účinnost než placebo. Protože všichni účastníci obdrží léčbu, která se neliší od uznávané praxe, skupina s placebem byla považována za zbytečnou a neetickou, a proto nebyla zahrnuta.

Proxy souhlas je metoda pro získávání informovaného souhlasu, kdy je osloven zmocněnec (nebo osoba odpovědná) za potenciálního účastníka, aby poskytl souhlas jménem potenciálního účastníka. Zástupný souhlas byl navržen jako vhodná metoda pro získávání souhlasu vzhledem k absenci nebo kolísání schopnosti pacienta vyjádřit souhlas. Byl úspěšně použit při výzkumu demence a deliria a bylo hlášeno, že byl přijatelný pro pacienty a jejich pečovatele.

Klinický personál hospicové služby bude o studii informován a pomůže s náborem. Při poskytování standardní paliativní péče pacientovi klinický personál (i) identifikuje pacienty, kteří splňují kritéria pro zařazení a sdílí předběžné informace s pečovateli, (ii) potvrdí diagnózu deliria a (iii) poradí pečujícím o vhodných nefarmakologických řízení.

Primární pečovatel (tj. proxy) bude osloven členem studijního týmu, který je nezávislý na vedení pacienta. Podrobnější informace o studii poskytnou primárnímu pečovateli. Pokud souhlasíte, zmocněnec podepíše formulář informovaného souhlasu a dyádě je přiděleno identifikační číslo účastníka. Budou shromažďovány základní demografické informace, včetně věku pacienta, pohlaví, primární diagnózy a komorbidit.

Pacienti mohou ze studie kdykoli odstoupit, aniž by to ohrozilo další léčbu jinými léky nebo alternativním dávkovacím režimem.

Randomizační sekvence je vytvořena pomocí Microsoft Excel 2016 s alokací 1:1 pomocí náhodných velikostí bloků 2 a 4. Jakmile se každý účastník připojí, je mu podle vygenerovaného randomizačního seznamu podáván buď haloperidol nebo olanzapin.

Po získání souhlasu bude dvojice účastník-pečovatel náhodně rozdělena do skupiny haloperidol nebo olanzapin. Budou poskytnuty pokyny k podávání léků. Ošetřovatelům bude doporučeno podávat podle potřeby průlomové dávky přiděleného antipsychotického léku.

Denní balení léků bude pro pečovatele připraveno během každodenních klinických kontrol doma. Balení bude mít připravené správné dávkování léků. Subkutánní (SC) midazolam se připravuje jako záchranná medikace v případě, že symptomy deliria zůstanou nekontrolované a stresující po vyčerpání zkušební medikace.

Podle klinické praxe bude první dávka léku podána pod dohledem studijního týmu. Ošetřovatel bude instruován, jak pacienta hodnotit pomocí RASS, a poskytne základní hodnocení RASS. Studijní tým posoudí základní závažnost symptomů pacienta pomocí MDAS.

Kromě medikamentózní terapie budou všem pacientům poskytovány obvyklé nefarmakologické intervence. Tyto intervence zahrnují: (i) pravidelnou orientaci pacienta, (ii) udržování světla v místnosti během dne, (iii) minimalizaci použití hadiček, katétrů, fyzických omezovacích prostředků nebo jiných imobilizačních zařízení a (iv) minimalizaci zbytečných rušení trpěliví.

Každých šest hodin pečovatelé zaznamenají rozrušení pacienta pomocí RASS. Navíc, pokud je vyžadována průlomová medikace, bude dokumentována doba podání.

K provedení hodnocení a také k zajištění bezpečnosti pacienta bude studijní tým pravidelně navštěvovat pacienta doma, aby zkontroloval pacienta 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin po první dávce. Během každého přezkoumání bude studijní tým dokumentovat svá hodnocení závažnosti symptomů pacientů (MDAS) a bude sledovat nežádoucí účinky (NCI CTCAE). Výzkumníci přijmou příslušná opatření k zajištění bezpečnosti pacienta během studie, včetně doporučení ukončení studie.

Zkouška bude probíhat po dobu až 72 hodin po náboru nebo do smrti pacienta. Pokud pacient dokončí zkoušku a přežije, rodina bude nadále dostávat podporu od své primární sestry a ošetřujícího lékaře. Pacienti, kteří přežijí déle než sedm dní po náboru, budou vyloučeni z analýzy podle protokolu, protože již nesplňují kritéria pro zařazení do studie.

Studie může být ukončena kdykoli během zkoušky. V takovém případě pečovatelé ukončí hodnocení pomocí RASS, zatímco kliničtí lékaři zaznamenají důvod ukončení a v případě potřeby provedou konečné posouzení MDAS a NCI CTC. Rodina bude i nadále podporována svou primářkou a ošetřujícím lékařem.

Zmocněnec se může rozhodnout odmítnout účast pacienta ve studii. Mohou se také rozhodnout, že pacienta ze studie vyřadí kdykoli během studie. Pacientovi a rodině bude i nadále poskytována servisní podpora od primární sestry a ošetřujícího lékaře. Poradí, jak by se měly zvládat přetrvávající symptomy mimo studii. Studijní tým ujistí zmocněnce o této skutečnosti před získáním informovaného souhlasu.

SC Midazolam se připravuje jako záchranná medikace v případě, že symptomy deliria zůstávají nekontrolované a stresující. Záchranné léky budou použity v kterékoli z následujících situací:

1. Během 24 hodin dosáhnou celkové dávky haloperidolu nebo olanzapinu více než 10 mg nebo 20 mg a pacient zůstává nevyrovnaný (tj. veškerá připravená medikace je dokončena kdykoli před dalším klinickým hodnocením).
2. Pacient není schopen tolerovat perorální transmukózní medikaci.
3. Pacient pociťuje vážné nežádoucí účinky zkušebního léku.

Studie bude pro daného pacienta ukončena v kterékoli z následujících situací:

1. Používá se záchranná medikace.
2. Nežádoucí účinky související se zkušební medikací byly pozorovány jako netolerovatelné.
3. Pečovatel požádá o stažení pacienta ze studie.
4. Pacient je přijat do nemocnice.

Změny závažnosti deliria jsou analyzovány pomocí skóre z MDAS. K analýze rozdílů ve skóre MDAS v průběhu času bude použita opakovaná měření, mezifaktorová ANOVA.

Pokud je zjištěn statisticky významný rozdíl mezi léky, bude provedena post-hoc analýza k analýze změny skóre MDAS v každém časovém bodě.

Změny v rozrušení pacienta budou sledovány pomocí skóre RASS. Bude analyzováno skóre RASS ze základní linie, 6 hodin, 12 hodin a 24 hodin. Navíc bude vypočítán a trendován průměr skóre RASS pro druhý a třetí den.

Sekundárními výsledky jsou možné nežádoucí účinky způsobené medikací, které se měří pomocí NCI CTCAE. Pro každou skupinu budou porovnány toxicity (akatazie, extrapyramidová porucha a spasticita) pro každou skupinu.

Na základě validačních studií Breitbarta et al. (1997) a Lawlor a kol. (2000), průměrné skóre MDAS pro pacienty s deliriem je zhruba 18 (SD = 7,64). Jain a kol. (2018) uvedli, že užívání haloperidolu nebo olanzapinu vedlo k téměř 55% snížení skóre MDAS pacientů (7–8 bodů). 2 body byly odhadnuty jako minimální důležitý rozdíl mezi haloperidolem a olanzapinem.

Za předpokladu doby sběru dat 27 měsíců a cílové velikosti náboru 80 účastníků musí studie úspěšně nabrat 3 – 4 účastníky za měsíc.

Přezkoumání lékařských poznámek HCA Hospice Care od ledna 2020 do srpna 2020 zjistilo, že 250 pacientů vykazovalo příznaky zmatenosti, neklidu nebo deliria v nestabilním nebo zhoršujícím se stavu (přibližně 30 pacientů za měsíc). Doba mezi datem těchto poznámek k případu a datem pacientovy smrti se pohybovala od 0 dnů do 17 dnů; Během 7 dnů zemřelo 187 pacientů. Do studie by tedy bylo přijato v průměru 23 potenciálních pacientů měsíčně.