Sammenligning av haloperidol og olanzapin i behandling av terminal delirium (HALOLAN)

Vår studie definerer "terminalt delirium" som en episode av delirium som oppstår i den døende fasen, vanligvis 72 timer før døden. Episoder av delirium i døende fase kan beskrives som "terminal rastløshet" eller "terminal delirium". Bruken av etiketten "terminal" innebærer en årsakssammenheng mellom den døende fasen og deliriet, selv om etiologien ofte er multifaktoriell.

En prospektiv, åpen, randomisert kontrollert studie ble designet. Når en kliniker på hjemmehospits identifiserer en pasient som oppfyller inklusjonskriteriene, vil deres proxy (dvs. familieomsorgspersoner) vil bli kontaktet av studieteamet og invitert til å delta i studien. Pasienter vil bli randomisert til en av to grupper som en del av oppfølgingsbehandlingen: (i) Oral transmukosal haloperidol eller (ii) oral transmukosal olanzapin.

Etter påbegynt av den første dosen med medisin, vil hver pasient bli observert av sin familieomsorgsperson og den behandlende klinikeren over 72 timer (mindre dersom pasienten dør tidligere). Tidspunkter for datainnsamling vil være 24 timer, 48 timer og 72 timer etter første gangs medisinering.

Denne studien sammenligner to vanlige behandlinger i klinisk praksis, som begge har vist større effekt enn placebo. Siden alle deltakerne vil motta behandling som ikke er forskjellig fra akseptert praksis, ble en placebogruppe ansett som unødvendig og uetisk, og ble derfor ikke inkludert.

Fullmaktssamtykke er en metode for innhenting av informert samtykke, der fullmektigen (eller den ansvarlige) for den potensielle deltakeren oppsøkes for å gi samtykke på vegne av den potensielle deltakeren. Fullmaktssamtykke ble foreslått som en egnet metode for samtykkeinnhenting, gitt pasientens fraværende eller svingende evne til å samtykke. Det ble vellykket brukt i demens- og deliriumforskning, og ble rapportert å ha vært akseptabelt for pasienter og deres omsorgspersoner.

Det kliniske personalet ved hospicetjenesten vil bli orientert om studien og vil bistå ved rekruttering. Ettersom de gir standard palliativ behandling til pasienten, vil det kliniske personalet (i) identifisere pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene og dele foreløpig informasjon med omsorgspersoner, (ii) bekrefte diagnosen delirium, og (iii) gi råd til omsorgspersoner om passende ikke-farmakologisk ledelse.

Den primære omsorgspersonen (dvs. proxy) vil bli kontaktet av et studieteammedlem som er uavhengig av ledelsen til pasienten. De vil gi mer detaljert informasjon om studien til primæromsorgspersonen. Hvis det er akseptabelt, vil fullmektigen signere skjemaet for informert samtykke og dyaden tildeles et deltaker-ID-nummer. Grunnleggende demografisk informasjon, inkludert pasientens alder, kjønn, primærdiagnose og komorbiditeter vil bli samlet inn.

Pasienter kan trekke seg fra studien når som helst, uten å kompromittere videre behandling med andre legemidler eller alternativt doseringsregime.

Randomiseringssekvens opprettes ved hjelp av Microsoft Excel 2016 med 1:1-allokering ved bruk av tilfeldige blokkstørrelser på 2 og 4. Etter hvert som hver deltaker blir med, dispenseres de enten haloperidol eller olanzapin i henhold til den genererte randomiseringslisten.

Etter å ha innhentet samtykke, vil deltaker-omsorgsparet bli randomisert til enten Haloperidol- eller Olanzapin-gruppen. Instruksjoner om hvordan du administrerer medisinen vil bli gitt. Omsorgspersoner vil bli bedt om å servere gjennombruddsdoser av det tildelte antipsykotiske legemidlet etter behov.

En daglig pakke med medisiner vil bli utarbeidet for omsorgspersonen under daglige kliniske gjennomganger hjemme. Pakken vil ha de riktige dosene av medisiner forberedt. Subkutan (SC) Midazolam tilberedes som redningsmedisin i tilfelle deliriumsymptomer forblir ukontrollerte og plagsomme etter at prøvemedisinen er oppbrukt.

Per klinisk praksis vil den første dosen med medisin gis under tilsyn av studieteamet. Omsorgspersonen vil bli instruert i hvordan pasienten skal rangeres ved bruk av RASS og vil gi grunnlinje RASS-vurderingen. Studieteamet vil vurdere pasientens grunnlinjesymptom med MDAS.

Ved siden av medikamentell behandling vil vanlige ikke-farmakologiske intervensjoner bli gitt til alle pasienter. Disse intervensjonene inkluderer: (i) regelmessig orientering av pasienten, (ii) å holde rommet lyst i løpet av dagen, (iii) minimere bruken av slanger, katetre, fysiske begrensninger eller andre immobiliserende enheter, og (iv) minimere unødvendige forstyrrelser til pasient.

Hver sjette time vil omsorgspersoner kartlegge pasientens uro ved hjelp av RASS. I tillegg, hvis banebrytende medisin er nødvendig, vil tidspunktet for administrering bli dokumentert.

For å gjennomføre vurderinger og for å sikre pasientens sikkerhet, vil studieteamet foreta regelmessige hjemmebesøk for å vurdere pasienten 24 timer, 48 timer og 72 timer etter første dose. Under hver gjennomgang vil studieteamet dokumentere sine vurderinger av pasientenes symptomalvorlighet (MDAS) og observere for uønskede hendelser (NCI CTCAE). Forskerne vil iverksette passende tiltak for å sikre pasientens sikkerhet under utprøvingen, frem til og inkludert anbefale avslutning av studien.

Forsøket vil pågå i inntil 72 timer etter rekruttering eller til pasientens død. Hvis pasienten fullfører forsøket og overlever, vil familien fortsette å motta støtte fra primærsykepleier og behandlende lege. Pasienter som overlever utover syv dager etter rekruttering vil bli ekskludert fra per-protokollanalyse, da de ikke lenger oppfyller inklusjonskriteriene for studien.

Studien kan avsluttes når som helst under utprøvingen. I så fall vil omsorgspersonene slutte å vurdere ved bruk av RASS, mens klinikerne vil registrere årsaken til seponeringen og foreta en endelig MDAS- og NCI CTC-vurdering, der det er aktuelt. Familien vil fortsatt motta støtte fra primærsykepleier og behandlende lege.

Fullmektigen kan velge å avslå å la pasienten delta i utprøvingen. De kan også velge å trekke pasienten fra studien når som helst under utprøvingen. Pasienten og familien vil fortsette å motta servicestøtte fra primærsykepleier og behandlende lege deretter. De vil gi råd om hvordan vedvarende symptomer bør håndteres, utenfor studien. Studieteamet vil forsikre fullmektigen om dette før informert samtykke innhentes.

SC Midazolam tilberedes som redningsmedisin i tilfelle symptomene på delirium forblir ukontrollerte og plagsomme. Redningsmedisiner vil bli brukt i en av følgende situasjoner:

1. Innen 24 timer når de totale dosene for Haloperidol eller Olanzapin mer enn henholdsvis 10 mg eller 20 mg, og pasienten forblir urolig (dvs. all forberedt medisin er ferdig når som helst før neste kliniske gjennomgang).
2. Pasienten er ikke i stand til å tolerere oral transmukosal medisin.
3. Pasienten opplever alvorlige bivirkninger av utprøvde medisiner.

Studien vil bli avsluttet for den pasienten i en av følgende situasjoner:

1. Redningsmedisin brukes.
2. Bivirkninger relatert til utprøvingsmedisinen ble observert å være utålelige.
3. Omsorgsperson ber om å trekke pasienten fra studien.
4. Pasienten er innlagt på sykehus.

Endringer i alvorlighetsgraden av delirium analyseres med skårer fra MDAS. Gjentatte målinger, mellomfaktorer ANOVA vil bli brukt for å analysere forskjeller i MDAS-skårer over tid.

Hvis det blir funnet en statistisk signifikant forskjell mellom medisiner, vil post-hoc-analyse bli utført for å analysere endringen i MDAS-skåre på hvert tidspunkt.

Endringer i pasientens agitasjon vil bli trendet ved å bruke RASS-skåren. RASS-skårene fra Baseline, 6 timer, 12 timer og 24 timer vil bli analysert. Dessuten vil et gjennomsnitt av RASS-poengsummene for den andre dagen og den tredje dagen bli beregnet og trendet.

Sekundære utfall er mulige bivirkninger på grunn av medisinen, som måles med NCI CTCAE. For hver gruppe vil toksisitetene (akathasi, ekstrapyramidal lidelse og spastisitet) for hver gruppe sammenlignes.

Basert på valideringsstudier av Breitbart et al. (1997) og Lawlor et al. (2000), er gjennomsnittlig MDAS-skåre for pasienter med delirium omtrent 18 (SD = 7,64). Jain et al. (2018) rapporterte at bruk av enten Haloperidol eller Olanzapin førte til nesten 55 % reduksjon i pasientenes MDAS-score (7-8 poeng). 2 poeng ble anslått å være den minimale viktige forskjellen mellom haloperidol og olanzapin.

Forutsatt en datainnsamlingsperiode på 27 måneder og en målrekrutteringsstørrelse på 80 deltakere, må studien med hell rekruttere 3 - 4 deltakere per måned.

En gjennomgang av HCA Hospice Cares medisinske notater fra januar 2020 til august 2020 fant at 250 pasienter viste symptomer på forvirring, agitasjon eller delirium mens de var i en ustabil eller forverret tilstand (omtrent 30 pasienter per måned). Varigheten mellom datoen for disse saksnotatene og datoen for pasientens død varierte fra 0 dager til 17 dager; 187 pasienter døde innen 7 dager. Derfor vil et gjennomsnitt på 23 potensielle pasienter per måned bli rekruttert til studien.