Vergelijking van haloperidol en olanzapine bij de behandeling van terminal delirium (HALOLAN)

Onze studie definieert "terminaal delirium" als een episode van delirium die optreedt tijdens de stervensfase, meestal 72 uur voor de dood. Episodes van delirium in de stervensfase kunnen worden omschreven als "terminale rusteloosheid" of "terminaal delirium". Het gebruik van het label "terminaal" impliceert een causaal verband tussen de stervensfase en het delirium, hoewel de etiologie vaak multifactorieel is.

Er werd een prospectieve, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie ontworpen. Wanneer een thuishospice-arts een patiënt identificeert die aan de inclusiecriteria voldoet, wordt hun gevolmachtigde (d.w.z. mantelzorgers) worden benaderd door het onderzoeksteam en uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan een van twee groepen als onderdeel van de follow-upbehandeling: (i) oraal transmucosaal haloperidol of (ii) oraal transmucosaal olanzapine.

Na aanvang van de eerste dosis medicatie wordt elke patiënt gedurende 72 uur geobserveerd door de mantelzorger en de behandelende arts (minder als de patiënt eerder sterft). Tijdstippen voor gegevensverzameling zijn 24 uur, 48 uur en 72 uur na de eerste start van de medicatie.

Deze studie vergelijkt twee gangbare behandelingen in de klinische praktijk, die beide een grotere werkzaamheid hebben aangetoond dan placebo. Aangezien alle deelnemers een behandeling zullen krijgen die niet verschilt van de gangbare praktijk, werd een placebogroep als onnodig en onethisch beschouwd en daarom niet opgenomen.

Toestemming bij volmacht is een methode voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, waarbij de gevolmachtigde (of verantwoordelijke persoon) voor de potentiële deelnemer wordt benaderd om namens de potentiële deelnemer toestemming te geven. Gevolmachtigde toestemming werd voorgesteld als een geschikte methode voor het verzamelen van toestemming, gezien het afwezige of fluctuerende vermogen van de patiënt om toestemming te geven. Het werd met succes gebruikt bij onderzoek naar dementie en delirium en werd naar verluidt acceptabel gevonden voor patiënten en hun verzorgers.

De klinische staf van de hospice-dienst zal worden geïnformeerd over de studie en zal helpen bij de werving. Aangezien zij de patiënt standaard palliatieve zorg verlenen, zal het klinisch personeel (i) patiënten identificeren die voldoen aan de inclusiecriteria en voorlopige informatie delen met zorgverleners, (ii) de diagnose van delirium bevestigen, en (iii) zorgverleners adviseren over passende niet-farmacologische behandelingen. beheer.

De primaire verzorger (d.w.z. proxy) zal worden benaderd door een lid van het onderzoeksteam dat onafhankelijk is van het management van de patiënt. Zij zullen meer gedetailleerde informatie over het onderzoek verstrekken aan de primaire verzorger. Indien akkoord, ondertekent de gevolmachtigde het formulier voor geïnformeerde toestemming en krijgt de dyade een deelnemer-ID-nummer toegewezen. Demografische basisinformatie, waaronder leeftijd, geslacht, primaire diagnose en comorbiditeit van de patiënt, zal worden verzameld.

Patiënten kunnen zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek, zonder verdere behandeling met andere geneesmiddelen of een alternatief doseringsregime in gevaar te brengen.

De randomiseringsreeks wordt gemaakt met behulp van Microsoft Excel 2016 met 1:1-toewijzing met behulp van willekeurige blokgroottes van 2 en 4. Als elke deelnemer meedoet, krijgt hij haloperidol of olanzapine toegediend volgens de gegenereerde randomiseringslijst.

Na het verkrijgen van toestemming zal het paar deelnemer-verzorger gerandomiseerd worden in de Haloperidol- of Olanzapine-groep. Instructies voor het toedienen van de medicatie zullen worden verstrekt. Zorgverleners zullen worden geadviseerd om zo nodig doorbraakdoses van het toegewezen antipsychoticum toe te dienen.

Tijdens de dagelijkse klinische evaluaties thuis wordt er een dagelijks medicatiepakket voor de verzorger klaargemaakt. Op de verpakking staan ​​de juiste doseringen van de medicatie. Subcutaan (SC) Midazolam wordt bereid als reddingsmedicatie voor het geval deliersymptomen ongecontroleerd en verontrustend blijven nadat de proefmedicatie is uitgeput.

Per klinische praktijk wordt de eerste dosis medicatie gegeven onder toezicht van het studieteam. De zorgverlener zal worden geïnstrueerd hoe de patiënt moet worden beoordeeld met behulp van de RASS en zal de baseline RASS-beoordeling verstrekken. Het onderzoeksteam beoordeelt de ernst van de symptomen bij aanvang van de patiënt met de MDAS.

Naast medicamenteuze behandeling zullen de gebruikelijke niet-medicamenteuze interventies aan alle patiënten worden verstrekt. Deze interventies omvatten: (i) de patiënt regelmatig oriënteren, (ii) de kamer overdag licht houden, (iii) het gebruik van slangen, katheters, fysieke fixatie of andere immobiliserende apparaten tot een minimum beperken, en (iv) onnodige verstoringen van de geduldig.

Elke zes uur brengen zorgverleners de agitatie van de patiënt in kaart met behulp van de RASS. Bovendien, als doorbraakmedicatie vereist is, zal het tijdstip van toediening worden gedocumenteerd.

Om beoordelingen uit te voeren en de veiligheid van de patiënt te waarborgen, zal het onderzoeksteam regelmatig huisbezoeken afleggen om de patiënt 24 uur, 48 uur en 72 uur na de eerste dosis te beoordelen. Tijdens elke beoordeling documenteert het onderzoeksteam hun beoordelingen van de ernst van de symptomen van de patiënt (MDAS) en observeert het op bijwerkingen (NCI CTCAE). De onderzoekers zullen passende maatregelen nemen om de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek te waarborgen, tot en met het aanbevelen van stopzetting van het onderzoek.

Het onderzoek duurt maximaal 72 uur na rekrutering of tot het overlijden van de patiënt. Als de patiënt de proef voltooit en overleeft, zal het gezin steun blijven krijgen van hun primaire verpleegkundige en behandelend arts. Patiënten die langer dan zeven dagen na rekrutering overleven, worden uitgesloten van per-protocolanalyse, omdat ze niet langer voldoen aan de inclusiecriteria voor het onderzoek.

Het onderzoek kan op elk moment tijdens het onderzoek worden beëindigd. In dat geval stoppen de zorgverleners met de beoordeling met behulp van de RASS, terwijl de clinici de reden voor de stopzetting noteren en, indien van toepassing, een definitieve MDAS- en NCI CTC-beoordeling uitvoeren. Het gezin blijft ondersteuning krijgen van de eerstelijnsverpleegkundige en de behandelend arts.

De gevolmachtigde kan ervoor kiezen om de patiënt niet aan het onderzoek te laten deelnemen. Ze kunnen er ook voor kiezen om de patiënt op elk moment tijdens het onderzoek terug te trekken uit het onderzoek. De patiënt en het gezin blijven daarna serviceondersteuning krijgen van hun primaire verpleegkundige en behandelend arts. Zij zullen adviseren hoe aanhoudende symptomen moeten worden behandeld, buiten de studie om. Het onderzoeksteam zal de proxy van dit feit verzekeren voordat geïnformeerde toestemming wordt verzameld.

SC Midazolam wordt bereid als reddingsmedicatie voor het geval de symptomen van delirium ongecontroleerd en verontrustend blijven. Rescue-medicatie zal worden gebruikt in een van de volgende situaties:

1. Binnen 24 uur bereiken de totale doses voor haloperidol of olanzapine meer dan respectievelijk 10 mg of 20 mg en de patiënt blijft onrustig (d.w.z. alle bereide medicatie op elk moment klaar is vóór de volgende klinische beoordeling).
2. Patiënt kan orale transmucosale medicatie niet verdragen.
3. Patiënt ervaart ernstige bijwerkingen van proefmedicatie.

Het onderzoek wordt voor die patiënt beëindigd in een van de volgende situaties:

1. Rescue-medicatie wordt gebruikt.
2. Bijwerkingen gerelateerd aan de proefmedicatie werden als ondraaglijk beschouwd.
3. Verzorger vraagt ​​om de patiënt terug te trekken uit het onderzoek.
4. Patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis.

Veranderingen in de ernst van delirium worden geanalyseerd met scores van MDAS. Herhaalde metingen, tussen factoren ANOVA zal worden gebruikt om verschillen in MDAS-scores in de loop van de tijd te analyseren.

Als er een statistisch significant verschil wordt gevonden tussen medicijnen, zal er een post-hocanalyse worden uitgevoerd om de verandering in MDAS-scores op elk tijdstip te analyseren.

Veranderingen in de agitatie van de patiënt zullen worden weergegeven met behulp van de RASS-score. De RASS-scores van Baseline, 6 uur, 12 uur en 24 uur worden geanalyseerd. Bovendien wordt een gemiddelde van de RASS-scores voor de tweede dag en de derde dag berekend en trended.

Secundaire uitkomsten zijn mogelijke bijwerkingen door de medicatie, die worden gemeten met behulp van NCI CTCAE. Voor elke groep zullen de toxiciteiten (Akathasie, Extrapiramidale stoornis en spasticiteit) voor elke groep vergeleken worden.

Gebaseerd op validatiestudies door Breitbart et al. (1997) en Lawlor et al. (2000) is de gemiddelde MDAS-score voor patiënten met delirium ongeveer 18 (SD = 7,64). Jaïn et al. (2018) rapporteerden dat het gebruik van haloperidol of olanzapine leidde tot een verlaging van de MDAS-score van patiënten met bijna 55% (7-8 punten). 2 punten werd geschat als het minimaal belangrijke verschil tussen haloperidol en olanzapine.

Uitgaande van een gegevensverzamelingsperiode van 27 maanden en een beoogde rekruteringsgrootte van 80 deelnemers, moet het onderzoek met succes 3 - 4 deelnemers per maand werven.

Uit een beoordeling van de medische aantekeningen van HCA Hospice Care van januari 2020 tot augustus 2020 bleek dat 250 patiënten symptomen van verwarring, agitatie of delirium vertoonden terwijl ze in een onstabiele of verslechterende toestand verkeerden (ongeveer 30 patiënten per maand). De duur tussen de datum van deze aantekeningen en de datum van overlijden van de patiënt varieerde van 0 dagen tot 17 dagen; 187 patiënten stierven binnen 7 dagen. Daarom zouden er gemiddeld 23 potentiële patiënten per maand worden gerekruteerd voor de studie.