Sammenligning af Haloperidol og Olanzapin i behandling af terminal delirium (HALOLAN)

Vores undersøgelse definerer "terminalt delirium" som en episode af delirium, der opstår i den døende fase, normalt 72 timer før døden. Episoder af delirium i den døende fase kan beskrives som "terminal rastløshed" eller "terminal delirium". Brugen af ​​etiketten "terminal" indebærer en årsagssammenhæng mellem den døende fase og deliriet, selvom ætiologien ofte er multifaktoriel.

Et prospektivt, åbent, randomiseret kontrolleret forsøg blev designet. Når en hjemmehospicekliniker identificerer en patient, der opfylder inklusionskriterierne, vil deres proxy (dvs. familieplejere) vil blive kontaktet af undersøgelsesteamet og inviteret til at deltage i undersøgelsen. Patienter vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to grupper som en del af opfølgningsbehandlingen: (i) Oral transmucosal haloperidol eller (ii) oral transmucosal olanzapin.

Efter påbegyndelse af den første dosis medicin vil hver patient blive observeret af deres familieplejer og den behandlende kliniker over 72 timer (mindre hvis patienten dør tidligere). Tidspunkter for dataindsamling vil være 24 timer, 48 timer og 72 timer efter første påbegyndelse af medicinering.

Denne undersøgelse sammenligner to almindelige behandlinger i klinisk praksis, som begge har vist større effekt end placebo. Da alle deltagere vil modtage behandling, der ikke adskiller sig fra accepteret praksis, blev en placebogruppe anset for unødvendig og uetisk, og den blev derfor ikke inkluderet.

Fuldmagtssamtykke er en metode til at indsamle informeret samtykke, hvor fuldmægtigen (eller den ansvarlige) for den potentielle deltager kontaktes for at give samtykke på vegne af den potentielle deltager. Fuldmagtssamtykke blev foreslået som en egnet metode til indsamling af samtykke, givet patientens fraværende eller svingende evne til at give samtykke. Det blev med succes brugt til forskning i demens og delirium, og det blev rapporteret at have været acceptabelt for patienter og deres pårørende.

Hospicetjenestens kliniske personale vil blive orienteret om undersøgelsen og vil hjælpe med rekruttering. Da de yder standard palliativ pleje til patienten, vil det kliniske personale (i) identificere patienter, der opfylder inklusionskriterier og dele foreløbige oplysninger med plejepersonale, (ii) bekræfte diagnosen delirium og (iii) rådgive plejepersonale om passende ikke-farmakologiske ledelse.

Den primære omsorgsperson (dvs. proxy) vil blive kontaktet af et studieteammedlem, som er uafhængig af patientens ledelse. De vil give mere detaljerede oplysninger om undersøgelsen til den primære omsorgsperson. Hvis det er indforstået, vil fuldmægtigen underskrive den informerede samtykkeerklæring, og dyaden tildeles et deltager-id-nummer. Grundlæggende demografiske oplysninger, herunder patientens alder, køn, primær diagnose og komorbiditeter vil blive indsamlet.

Patienter kan når som helst trække sig fra undersøgelsen uden at kompromittere yderligere behandling med andre lægemidler eller alternativt doseringsregime.

Randomiseringssekvens oprettes ved hjælp af Microsoft Excel 2016 med 1:1-allokering ved hjælp af tilfældige blokstørrelser på 2 og 4. Efterhånden som hver deltager tilslutter sig, dispenseres de enten haloperidol eller olanzapin i henhold til den genererede randomiseringsliste.

Efter opnåelse af samtykke vil deltager-plejer-parret blive randomiseret til enten Haloperidol- eller Olanzapin-gruppen. Der vil blive givet instruktioner om, hvordan du administrerer medicinen. Pårørende vil blive rådet til at servere gennembrudsdoser af det tildelte antipsykotiske lægemiddel efter behov.

En daglig pakke med medicin vil blive forberedt til plejepersonalet under daglige kliniske gennemgange i hjemmet. Pakken vil have de korrekte doser af medicin forberedt. Subkutan (SC) Midazolam fremstilles som redningsmedicin i tilfælde af, at deliriumsymptomer forbliver ukontrollerede og foruroligende, efter at forsøgsmedicinen er opbrugt.

Pr. klinisk praksis vil den første dosis medicin blive givet under supervision af undersøgelsesteamet. Plejeren vil blive instrueret i, hvordan patienten skal bedømmes ved hjælp af RASS, og vil give basislinje RASS-vurderingen. Undersøgelsesteamet vil vurdere patientens baseline symptomsværhedsgrad med MDAS.

Sideløbende med lægemiddelbehandling vil der blive givet sædvanlige ikke-farmakologiske interventioner til alle patienter. Disse indgreb omfatter: (i) regelmæssig orientering af patienten, (ii) at holde rummet lyst i løbet af dagen, (iii) minimere brugen af ​​slanger, katetre, fysiske begrænsninger eller andre immobiliserende anordninger og (iv) minimere unødvendige forstyrrelser af patient.

Hver sjette time vil plejepersonalet kortlægge patientens uro ved hjælp af RASS. Derudover, hvis gennembrudsmedicin er påkrævet, vil tidspunktet for administration blive dokumenteret.

For at udføre vurderinger og for at sikre patientens sikkerhed vil undersøgelsesteamet aflægge regelmæssige hjemmebesøg for at gennemgå patienten 24 timer, 48 timer og 72 timer efter første dosis. Under hver gennemgang vil undersøgelsesteamet dokumentere deres vurderinger af patienternes symptomsværhedsgrad (MDAS) og observere for bivirkninger (NCI CTCAE). Forskerne vil træffe passende foranstaltninger for at sikre patientens sikkerhed under forsøget, frem til og herunder anbefale afslutning af forsøget.

Forsøget vil blive gennemført i op til 72 timer efter rekruttering eller indtil patientens død. Hvis patienten gennemfører forsøget og overlever, vil familien fortsat modtage støtte fra deres primære sygeplejerske og behandlende læge. Patienter, der overlever mere end syv dage efter rekruttering, vil blive udelukket fra pr-protokolanalyse, da de ikke længere opfylder inklusionskriterierne for undersøgelsen.

Undersøgelsen kan afsluttes på et hvilket som helst tidspunkt under forsøget. I så fald vil plejepersonalet ophøre med vurderingen ved hjælp af RASS, mens klinikerne vil registrere årsagen til ophøret og foretage en endelig MDAS- og NCI CTC-vurdering, hvor det er relevant. Familien vil fortsat modtage støtte fra deres primære sygeplejerske og behandlende læge.

Fuldmægtigen kan vælge at afslå at lade patienten deltage i forsøget. De kan også vælge at trække patienten tilbage fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt under forsøget. Patienten og familien vil herefter fortsat modtage servicestøtte fra deres primære sygeplejerske og behandlende læge. De vil rådgive om, hvordan vedvarende symptomer skal håndteres uden for undersøgelsen. Undersøgelsesteamet vil sikre fuldmagten af ​​dette faktum, før informeret samtykke indsamles.

SC Midazolam fremstilles som redningsmedicin i tilfælde af, at symptomerne på delirium forbliver ukontrollerede og foruroligende. Redningsmedicin vil blive brugt i en af ​​følgende situationer:

1. Inden for 24 timer når de samlede doser af Haloperidol eller Olanzapin mere end henholdsvis 10 mg eller 20 mg, og patienten forbliver urolig (dvs. al klargjort medicin er færdig til enhver tid før den næste kliniske gennemgang).
2. Patienten er ikke i stand til at tolerere oral transmucosal medicin.
3. Patienten oplever alvorlige bivirkninger fra forsøgsmedicin.

Undersøgelsen vil blive afsluttet for den pågældende patient i en af ​​følgende situationer:

1. Der anvendes redningsmedicin.
2. Bivirkninger relateret til forsøgsmedicinen blev observeret at være utålelige.
3. Pårørende beder om at trække patienten ud af undersøgelsen.
4. Patienten er indlagt på hospitalet.

Ændringer i sværhedsgraden af ​​delirium analyseres med score fra MDAS. Gentagne foranstaltninger, mellem-faktorer ANOVA vil blive anvendt til at analysere forskelle i MDAS-score over tid.

Hvis der findes en statistisk signifikant forskel mellem medicin, vil der blive udført post-hoc analyse for at analysere ændringen i MDAS-score på hvert tidspunkt.

Ændringer i patientens agitation vil blive trendet ved hjælp af RASS-scoren. RASS-scorerne fra Baseline, 6 timer, 12 timer og 24 timer vil blive analyseret. Desuden vil et gennemsnit af RASS-resultaterne for den anden dag og den tredje dag blive beregnet og trendet.

Sekundære udfald er mulige bivirkninger på grund af medicinen, som måles ved hjælp af NCI CTCAE. For hver gruppe vil toksiciteterne (Akathasia, Ekstrapyramidal lidelse og spasticitet) for hver gruppe blive sammenlignet.

Baseret på valideringsundersøgelser af Breitbart et al. (1997) og Lawlor et al. (2000) er den gennemsnitlige MDAS-score for patienter med delirium ca. 18 (SD = 7,64). Jain et al. (2018) rapporterede, at brug af enten Haloperidol eller Olanzapin førte til næsten 55 % reduktion i patienternes MDAS-score (7-8 point). 2 point blev anslået til at være den minimale vigtige forskel mellem Haloperidol og Olanzapin.

Forudsat en dataindsamlingsperiode på 27 måneder og en målrettet rekrutteringsstørrelse på 80 deltagere, skal undersøgelsen med succes rekruttere 3 - 4 deltagere om måneden.

En gennemgang af HCA Hospice Cares lægenotater fra januar 2020 til august 2020 viste, at 250 patienter udviste symptomer på forvirring, agitation eller delirium, mens de var i en ustabil eller forværret tilstand (ca. 30 patienter om måneden). Varigheden mellem datoen for disse sagsnotater og datoen for patientens død varierede fra 0 dage til 17 dage; 187 patienter døde inden for 7 dage. Derfor ville der i gennemsnit blive rekrutteret 23 potentielle patienter om måneden til undersøgelsen.