Porównanie haloperidolu i olanzapiny w leczeniu terminalnego delirium (HALOLAN)

Nasze badanie definiuje „delirium terminalne” jako epizod delirium występujący w fazie umierania, zwykle 72 godziny przed śmiercią. Epizody delirium w fazie umierania można opisać jako „końcowy niepokój” lub „końcowe majaczenie”. Użycie określenia „terminalny” implikuje związek przyczynowy między fazą umierania a majaczeniem, chociaż etiologia jest często wieloczynnikowa.

Zaprojektowano prospektywne, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie. Kiedy lekarz hospicjum domowego zidentyfikuje pacjenta, który spełnia kryteria włączenia, jego pełnomocnik (tj. opiekunowie rodzinni) zostaną poproszeni przez zespół badawczy i zaproszeni do udziału w badaniu. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup w ramach dalszego leczenia: (i) Haloperidol doustnie przezśluzówkowy lub (ii) Olanzapina przezśluzówkowa doustnie.

Po rozpoczęciu podawania pierwszej dawki leku każdy pacjent będzie obserwowany przez opiekuna rodzinnego i lekarza prowadzącego przez 72 godziny (krócej, jeśli pacjent umrze wcześniej). Punkty czasowe dla zbierania danych to 24 godziny, 48 godzin i 72 godziny po pierwszym rozpoczęciu leczenia.

W badaniu tym porównano dwa powszechnie stosowane w praktyce klinicznej terapie, z których oba wykazały skuteczność większą niż placebo. Ponieważ wszyscy uczestnicy otrzymają leczenie, które nie różni się od przyjętej praktyki, grupa placebo została uznana za niepotrzebną i nieetyczną, dlatego nie została uwzględniona.

Zgoda przez pełnomocnika to metoda zbierania świadomej zgody, w przypadku której zwraca się się do pełnomocnika (lub osoby odpowiedzialnej) potencjalnego uczestnika o wyrażenie zgody w imieniu potencjalnego uczestnika. Zaproponowano zgodę pełnomocnika jako odpowiednią metodę zbierania zgody, biorąc pod uwagę brak lub wahania zdolności pacjenta do wyrażenia zgody. Był z powodzeniem stosowany w badaniach nad demencją i delirium i stwierdzono, że jest akceptowalny dla pacjentów i ich opiekunów.

Personel kliniczny hospicjum zostanie poinformowany o badaniu i pomoże w rekrutacji. Zapewniając pacjentowi standardową opiekę paliatywną, personel kliniczny (i) zidentyfikuje pacjentów spełniających kryteria włączenia i podzieli się wstępnymi informacjami z opiekunami, (ii) potwierdzi rozpoznanie delirium oraz (iii) doradzi opiekunom odpowiednie niefarmakologiczne metody leczenia. kierownictwo.

Główny opiekun (tj. pełnomocnik) zostanie poproszony przez członka zespołu badawczego, który jest niezależny od zarządzania pacjentem. Dostarczą one bardziej szczegółowych informacji na temat badania głównemu opiekunowi. Jeśli wyrażą na to zgodę, pełnomocnik podpisze formularz świadomej zgody, a diadzie zostanie przydzielony numer identyfikacyjny uczestnika. Zostaną zebrane podstawowe informacje demograficzne, w tym wiek, płeć pacjenta, rozpoznanie podstawowe i choroby współistniejące.

Pacjenci mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie, bez uszczerbku dla dalszego leczenia innymi lekami lub alternatywnego schematu dawkowania.

Sekwencja randomizacji jest tworzona przy użyciu programu Microsoft Excel 2016 z alokacją 1:1 przy użyciu losowych bloków o rozmiarach 2 i 4. Gdy każdy uczestnik dołącza, otrzymuje haloperidol lub olanzapinę zgodnie z wygenerowaną listą randomizacji.

Po uzyskaniu zgody para uczestnik-opiekun zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej haloperidol lub olanzapinę. Zostanie udzielona instrukcja, jak podawać lek. Opiekunowie zostaną poinstruowani, aby w razie potrzeby podawać przełomowe dawki przypisanego leku przeciwpsychotycznego.

Dzienna paczka leków zostanie przygotowana dla opiekuna podczas codziennych przeglądów klinicznych w domu. W paczce będą przygotowane odpowiednie dawki leków. Podskórny (SC) Midazolam jest przygotowywany jako lek ratunkowy w przypadku, gdy objawy delirium pozostają niekontrolowane i niepokojące po wyczerpaniu się próbnego leku.

Zgodnie z praktyką kliniczną pierwsza dawka leku zostanie podana pod nadzorem zespołu badawczego. Opiekun zostanie poinstruowany, jak oceniać pacjenta za pomocą RASS i poda wyjściową ocenę RASS. Zespół badawczy oceni wyjściowe nasilenie objawów pacjenta za pomocą MDAS.

Oprócz farmakoterapii wszystkim pacjentom zapewnione zostaną zwykłe interwencje niefarmakologiczne. Interwencje te obejmują: (i) regularne ukierunkowanie pacjenta, (ii) utrzymywanie jasnego pomieszczenia w ciągu dnia, (iii) ograniczenie do minimum stosowania rurek, cewników, ograniczeń fizycznych lub innych urządzeń unieruchamiających oraz (iv) ograniczenie do minimum niepotrzebnych zakłóceń w pacjent.

Co sześć godzin opiekunowie będą rejestrować pobudzenie pacjenta za pomocą RASS. Dodatkowo, jeśli wymagane jest podanie leku przełomowego, czas jego podania zostanie udokumentowany.

W celu przeprowadzenia oceny, jak również zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, zespół badawczy będzie przeprowadzał regularne wizyty domowe w celu przeglądu stanu pacjenta 24 godziny, 48 godzin i 72 godziny po podaniu pierwszej dawki. Podczas każdego przeglądu zespół badawczy będzie dokumentował swoją ocenę nasilenia objawów pacjentów (MDAS) i obserwował zdarzenia niepożądane (NCI CTCAE). Badacze podejmą odpowiednie działania w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta podczas badania, włącznie z zaleceniem zakończenia badania.

Badanie będzie prowadzone do 72 godzin po rekrutacji lub do śmierci pacjenta. Jeśli pacjent zakończy badanie i przeżyje, rodzina będzie nadal otrzymywać wsparcie od pielęgniarki podstawowej i lekarza prowadzącego. Pacjenci, którzy przeżyją dłużej niż siedem dni po rekrutacji, zostaną wykluczeni z analizy według protokołu, ponieważ nie spełniają już kryteriów włączenia do badania.

Badanie może zostać zakończone w dowolnym momencie podczas badania. W takim przypadku opiekunowie przerwą ocenę za pomocą RASS, podczas gdy klinicyści odnotują przyczynę przerwania i dokonają ostatecznej oceny MDAS i NCI CTC, jeśli ma to zastosowanie. Rodzina będzie nadal otrzymywać wsparcie od pielęgniarki podstawowej i lekarza prowadzącego.

Pełnomocnik może odmówić udziału pacjenta w badaniu. Mogą również podjąć decyzję o wycofaniu pacjenta z badania w dowolnym momencie badania. Pacjent i jego rodzina będą nadal otrzymywać wsparcie ze strony pielęgniarki podstawowej i lekarza prowadzącego. Doradzą, jak radzić sobie z utrzymującymi się objawami poza badaniem. Zespół badawczy zapewni pełnomocnika o tym fakcie przed zebraniem świadomej zgody.

SC Midazolam jest przygotowany jako lek ratunkowy w przypadku niekontrolowanych i niepokojących objawów delirium. Leki ratunkowe będą stosowane w jednej z następujących sytuacji:

1. W ciągu 24 godzin całkowite dawki haloperidolu lub olanzapiny osiągają odpowiednio ponad 10 mg lub 20 mg, a pacjent pozostaje niespokojny (tj. wszystkie przygotowane leki są gotowe w dowolnym momencie przed kolejną oceną kliniczną).
2. Pacjent nie toleruje doustnych leków przezśluzówkowych.
3. Pacjent doświadcza poważnych działań niepożądanych leku próbnego.

Badanie zostanie zakończone dla tego pacjenta w jednej z następujących sytuacji:

1. Stosowany jest lek ratunkowy.
2. Zaobserwowano, że zdarzenia niepożądane związane z badanym lekiem były nie do zniesienia.
3. Opiekun prosi o wycofanie pacjenta z badania.
4. Pacjent zostaje przyjęty do szpitala.

Zmiany w nasileniu delirium są analizowane za pomocą wyników z MDAS. Do analizy różnic w wynikach MDAS w czasie zostanie wykorzystana ANOVA między czynnikami z powtarzanymi pomiarami.

Jeśli zostanie stwierdzona statystycznie istotna różnica między lekami, zostanie przeprowadzona analiza post-hoc w celu przeanalizowania zmiany wyników MDAS w każdym punkcie czasowym.

Zmiany w pobudzeniu pacjenta zostaną poddane trendowi przy użyciu wyniku RASS. Zostaną przeanalizowane wyniki RASS z linii bazowej, 6 godzin, 12 godzin i 24 godzin. Co więcej, zostanie obliczona średnia wyników RASS dla drugiego i trzeciego dnia oraz wyznaczona zostanie tendencja.

Wtórne wyniki to możliwe działania niepożądane leku, które są mierzone za pomocą NCI CTCAE. Dla każdej grupy porównane zostaną toksyczności (akatazja, zaburzenia pozapiramidowe i spastyczność) dla każdej grupy.

Na podstawie badań walidacyjnych przeprowadzonych przez Breitbarta i in. (1997) oraz Lawlor i in. (2000), średni wynik MDAS dla pacjentów z delirium wynosi około 18 (SD = 7,64). Jain i in. (2018) podali, że stosowanie haloperidolu lub olanzapiny doprowadziło do prawie 55% redukcji wyniku MDAS pacjentów (7-8 punktów). Oszacowano, że 2 punkty to minimalna istotna różnica między haloperidolem a olanzapiną.

Zakładając okres zbierania danych wynoszący 27 miesięcy i docelową rekrutację 80 uczestników, badanie musi z powodzeniem rekrutować 3-4 uczestników miesięcznie.

Przegląd dokumentacji medycznej HCA Hospice Care od stycznia 2020 r. do sierpnia 2020 r. wykazał, że 250 pacjentów wykazywało objawy splątania, pobudzenia lub majaczenia w stanie niestabilnym lub pogarszającym się (około 30 pacjentów miesięcznie). Czas między datą tych opisów przypadków a datą śmierci pacjenta wynosił od 0 dni do 17 dni; W ciągu 7 dni zmarło 187 pacjentów. W związku z tym do badania rekrutowanych byłoby średnio 23 potencjalnych pacjentów miesięcznie.