Jämföra haloperidol och olanzapin vid behandling av terminalt delirium (HALOLAN)

Vår studie definierar "terminalt delirium" som en episod av delirium som inträffar under döende fasen, vanligtvis 72 timmar före döden. Episoder av delirium i döende fasen kan beskrivas som "terminal rastlöshet" eller "terminal delirium". Användningen av etiketten "terminal" antyder ett orsakssamband mellan den döende fasen och deliriet, även om etiologin ofta är multifaktoriell.

En prospektiv, öppen, randomiserad kontrollerad studie utformades. När en läkare på hemmahospice identifierar en patient som uppfyller inklusionskriterierna, kommer deras proxy (dvs. familjevårdare) kommer att kontaktas av studieteamet och bjudas in att delta i studien. Patienterna kommer att slumpmässigt tilldelas en av två grupper som en del av uppföljningsbehandlingen: (i) Oral transmukosal haloperidol eller (ii) oral transmukosal olanzapin.

Efter påbörjad första dos av medicinering kommer varje patient att observeras av sin familjevårdare och den behandlande läkaren under 72 timmar (mindre om patienten dör tidigare). Tidpunkter för datainsamling kommer att vara 24 timmar, 48 timmar och 72 timmar efter första behandlingens början.

Den här studien jämför två vanliga behandlingar i klinisk praxis, som båda har visat sig vara effektivare än placebo. Eftersom alla deltagare kommer att få behandling som inte skiljer sig från accepterad praxis, ansågs en placebogrupp vara onödig och oetisk, så den inkluderades inte.

Fullmaktssamtycke är en metod för att samla in informerat samtycke, där ombudet (eller den som är ansvarig) för den potentiella deltagaren kontaktas för att ge samtycke på uppdrag av den presumtiva deltagaren. Fullmaktssamtycke föreslogs som en lämplig metod för insamling av samtycke, med tanke på patientens frånvarande eller fluktuerande förmåga att samtycka. Det användes framgångsrikt i demens- och deliriumforskning, och rapporterades ha varit acceptabelt för patienter och deras vårdgivare.

Den kliniska personalen på hospicetjänsten kommer att informeras om studien och hjälper till med rekryteringen. Eftersom de tillhandahåller standard palliativ vård till patienten kommer den kliniska personalen att (i) identifiera patienter som uppfyller inklusionskriterier och dela preliminär information med vårdgivare, (ii) bekräfta diagnosen delirium och (iii) ge vårdgivare råd om lämpliga icke-farmakologiska förvaltning.

Den primära vårdgivaren (dvs. proxy) kommer att kontaktas av en studiegruppsmedlem som är oberoende av patientens ledning. De kommer att ge mer detaljerad information om studien till den primära vårdgivaren. Om så är tillåtet kommer fullmakten att underteckna formuläret för informerat samtycke och dyaden tilldelas ett deltagar-ID-nummer. Grundläggande demografisk information, inklusive patientens ålder, kön, primärdiagnos och komorbiditeter kommer att samlas in.

Patienter kan när som helst dra sig ur studien utan att kompromissa med ytterligare behandling med andra läkemedel eller alternativa doseringsregimer.

Randomiseringssekvens skapas med Microsoft Excel 2016 med 1:1-allokering med slumpmässiga blockstorlekar på 2 och 4. När varje deltagare går med, dispenseras de antingen haloperidol eller olanzapin enligt den genererade randomiseringslistan.

Efter att ha erhållit samtycke kommer paret deltagare-vårdgivare att randomiseras till antingen Haloperidol- eller Olanzapin-gruppen. Instruktioner om hur man administrerar medicinen kommer att tillhandahållas. Vårdgivare kommer att uppmanas att servera genombrottsdoser av det tilldelade antipsykotiska läkemedlet vid behov.

En daglig förpackning med medicin kommer att förberedas för vårdgivaren under dagliga kliniska genomgångar hemma. Förpackningen kommer att ha rätt doseringar av läkemedel förberedda. Subkutant (SC) Midazolam bereds som räddningsmedicin i händelse av att deliriumsymtom förblir okontrollerade och plågsamma efter att prövningsläkemedlet är utarmat.

Per klinisk praxis kommer den första dosen medicin att ges under överinseende av studiegruppen. Vårdgivaren kommer att instrueras hur patienten ska betygsättas med hjälp av RASS och kommer att tillhandahålla RASS-betygets baslinje. Studiegruppen kommer att bedöma patientens grundlinjesymptom med MDAS.

Vid sidan av läkemedelsbehandling kommer vanliga icke-farmakologiska insatser att tillhandahållas alla patienter. Dessa ingrepp inkluderar: (i) att regelbundet orientera patienten, (ii) hålla rummet ljust under dagen, (iii) minimera användningen av slangar, katetrar, fysiska begränsningar eller andra immobiliserande anordningar, och (iv) minimera onödiga störningar på patient.

Var sjätte timme kommer vårdgivare att kartlägga patientens agitation med hjälp av RASS. Dessutom, om genombrottsmedicinering krävs, kommer tidpunkten för administrering att dokumenteras.

För att genomföra bedömningar och för att säkerställa patientens säkerhet kommer studiegruppen att göra regelbundna hembesök för att granska patienten 24 timmar, 48 timmar och 72 timmar efter första dosen. Under varje granskning kommer studieteamet att dokumentera sina bedömningar av patienternas symtomsvårhet (MDAS) och observera för biverkningar (NCI CTCAE). Forskarna kommer att vidta lämpliga åtgärder för att säkerställa patientens säkerhet under prövningen, till och med rekommendera att prövningen avslutas.

Försöket kommer att genomföras i upp till 72 timmar efter rekryteringen eller fram till patientens död. Om patienten slutför prövningen och överlever kommer familjen att fortsätta att få stöd från sin primärsköterska och behandlande läkare. Patienter som överlever mer än sju dagar efter rekrytering kommer att uteslutas från analys per protokoll, eftersom de inte längre uppfyller inklusionskriterierna för studien.

Studien kan avslutas när som helst under försöket. I så fall kommer vårdgivarna att upphöra med bedömningen med hjälp av RASS, medan klinikerna kommer att registrera orsaken till avbrottet och göra en slutlig MDAS- och NCI CTC-bedömning, där så är tillämpligt. Familjen kommer att fortsätta att få stöd från sin primärsköterska och behandlande läkare.

Fullmakten kan välja att avböja att patienten deltar i prövningen. De kan också välja att ta bort patienten från studien när som helst under studien. Patienten och familjen kommer därefter att fortsätta att få servicestöd från sin primärsköterska och behandlande läkare. De kommer att ge råd om hur kvarstående symtom ska hanteras, utanför studien. Studieteamet kommer att försäkra fullmakten om detta faktum innan informerat samtycke samlas in.

SC Midazolam bereds som räddningsmedicin i händelse av att symtomen på delirium förblir okontrollerade och plågsamma. Räddningsmediciner kommer att användas i någon av följande situationer:

1. Inom 24 timmar når de totala doserna av Haloperidol eller Olanzapin mer än 10 mg respektive 20 mg och patienten förblir orolig (dvs. all förberedd medicin avslutas när som helst innan nästa kliniska granskning).
2. Patienten kan inte tolerera oral transmukosal medicinering.
3. Patienten upplever allvarliga biverkningar av provmedicinering.

Studien kommer att avslutas för den patienten i någon av följande situationer:

1. Räddningsmedicin används.
2. Biverkningar relaterade till prövningsläkemedlet observerades vara outhärdliga.
3. Vårdgivaren ber att dra patienten ur studien.
4. Patienten är inlagd på sjukhus.

Förändringar av svårighetsgraden av delirium analyseras med poäng från MDAS. Upprepade åtgärder, mellan faktorer ANOVA kommer att användas för att analysera skillnader i MDAS-poäng över tid.

Om en statistiskt signifikant skillnad hittas mellan mediciner kommer en post-hoc-analys att utföras för att analysera förändringen i MDAS-poäng vid varje tidpunkt.

Förändringar i patientens agitation kommer att trendas med hjälp av RASS-poängen. RASS-poängen från Baseline, 6 timmar, 12 timmar och 24 timmar kommer att analyseras. Dessutom kommer ett genomsnitt av RASS-poängen för den andra dagen och den tredje dagen att beräknas och trendas.

Sekundära utfall är möjliga biverkningar på grund av medicineringen, som mäts med NCI CTCAE. För varje grupp kommer toxiciteterna (Akathasia, extrapyramidal störning och spasticitet) för varje grupp att jämföras.

Baserat på valideringsstudier av Breitbart et al. (1997) och Lawlor et al. (2000) är medelvärdet för MDAS för patienter med delirium ungefär 18 (SD = 7,64). Jain et al. (2018) rapporterade att användning av antingen Haloperidol eller Olanzapin ledde till nästan 55 % minskning av patienternas MDAS-poäng (7-8 poäng). 2 poäng uppskattades vara den minsta viktiga skillnaden mellan haloperidol och olanzapin.

Om man antar en datainsamlingsperiod på 27 månader och en målrekryteringsstorlek på 80 deltagare, måste studien framgångsrikt rekrytera 3 - 4 deltagare per månad.

En genomgång av HCA Hospice Cares medicinska anteckningar från januari 2020 till augusti 2020 visade att 250 patienter uppvisade symtom på förvirring, agitation eller delirium medan de var i ett instabilt eller försämrat tillstånd (cirka 30 patienter per månad). Varaktigheten mellan datumet för dessa fallanteckningar och datumet för patientens död varierade från 0 dagar till 17 dagar; 187 patienter dog inom 7 dagar. Därför skulle i genomsnitt 23 potentiella patienter per månad rekryteras till studien.