Vergleich von Haloperidol und Olanzapin bei der Behandlung von terminalem Delirium (HALOLAN)

Unsere Studie definiert „terminales Delirium“ als eine Episode von Delirium, die während der Sterbephase auftritt, normalerweise 72 Stunden vor dem Tod. Episoden von Delirien in der Sterbephase können als „terminale Unruhe“ oder „terminales Delirium“ bezeichnet werden. Die Verwendung des Etiketts „terminal“ impliziert einen kausalen Zusammenhang zwischen der Sterbephase und dem Delir, obwohl die Ätiologie oft multifaktoriell ist.

Es wurde eine prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Studie konzipiert. Wenn ein Heimhospizarzt einen Patienten identifiziert, der die Einschlusskriterien erfüllt, wird sein Stellvertreter (d. h. pflegende Angehörige) werden vom Studienteam angesprochen und zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Patienten werden im Rahmen der Nachsorge randomisiert einer von zwei Gruppen zugeordnet: (i) Oral transmukosales Haloperidol oder (ii) Oral transmukosales Olanzapin.

Nach Beginn der ersten Medikamentendosis wird jeder Patient von seiner pflegenden Angehörigen und dem behandelnden Arzt über 72 Stunden (weniger, wenn der Patient früher verstirbt) beobachtet. Zeitpunkte für die Datenerhebung sind 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden nach dem ersten Beginn der Medikation.

Diese Studie vergleicht zwei gängige Behandlungen in der klinischen Praxis, die beide eine größere Wirksamkeit als Placebo gezeigt haben. Da alle Teilnehmer eine Behandlung erhalten, die sich nicht von der anerkannten Praxis unterscheidet, wurde eine Placebogruppe als unnötig und unethisch erachtet und daher nicht aufgenommen.

Die Proxy-Einwilligung ist eine Methode zum Einholen der informierten Einwilligung, bei der der Bevollmächtigte (oder die verantwortliche Person) des potenziellen Teilnehmers angesprochen wird, um die Einwilligung im Namen des potenziellen Teilnehmers zu erteilen. Die stellvertretende Einwilligung wurde angesichts der fehlenden oder schwankenden Einwilligungsfähigkeit des Patienten als geeignete Methode zur Einholung der Einwilligung vorgeschlagen. Es wurde erfolgreich in der Demenz- und Deliriumsforschung eingesetzt und soll für Patienten und ihre Betreuer akzeptabel gewesen sein.

Das klinische Personal des Hospizdienstes wird über die Studie informiert und unterstützt bei der Rekrutierung. Bei der Bereitstellung von Standard-Palliativversorgung für den Patienten wird das klinische Personal (i) Patienten identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen, und vorläufige Informationen mit den Pflegekräften teilen, (ii) die Delir-Diagnose bestätigen und (iii) die Pflegekräfte über geeignete nicht-pharmakologische Mittel beraten Management.

Die primäre Bezugsperson (z. Proxy) wird von einem Mitglied des Studienteams kontaktiert, das unabhängig von der Behandlung des Patienten ist. Sie werden der primären Bezugsperson detailliertere Informationen über die Studie zur Verfügung stellen. Falls einverstanden, unterzeichnet der Bevollmächtigte das Einwilligungsformular und der Dyade wird eine Teilnehmer-ID-Nummer zugewiesen. Grundlegende demografische Informationen, einschließlich Alter, Geschlecht, Primärdiagnose und Komorbiditäten des Patienten, werden gesammelt.

Patienten können jederzeit aus der Studie ausscheiden, ohne die weitere Behandlung mit anderen Medikamenten oder alternativen Dosierungsschemata zu gefährden.

Die Randomisierungssequenz wird mit Microsoft Excel 2016 mit 1:1-Zuweisung unter Verwendung zufälliger Blockgrößen von 2 und 4 erstellt. Wenn jeder Teilnehmer hinzukommt, wird ihm entweder Haloperidol oder Olanzapin gemäß der generierten Randomisierungsliste verabreicht.

Nach Einholung der Zustimmung wird das Teilnehmer-Betreuer-Paar randomisiert entweder der Haloperidol- oder der Olanzapin-Gruppe zugeordnet. Anweisungen zur Verabreichung des Medikaments werden zur Verfügung gestellt. Den Pflegekräften wird empfohlen, nach Bedarf Durchbruchsdosen des zugewiesenen Antipsychotikums zu verabreichen.

Eine Tagespackung mit Medikamenten wird für die Pflegekraft während der täglichen klinischen Kontrollen zu Hause vorbereitet. Die Packung enthält die korrekten Medikamentendosierungen. Subkutanes (SC) Midazolam wird als Notfallmedikation für den Fall zubereitet, dass die Deliriumsymptome unkontrolliert und belastend bleiben, nachdem die Studienmedikation aufgebraucht ist.

In der klinischen Praxis wird die erste Medikamentendosis unter Aufsicht des Studienteams verabreicht. Die Pflegekraft wird angewiesen, wie der Patient anhand des RASS einzustufen ist, und gibt die RASS-Basisbewertung an. Das Studienteam wird den Schweregrad der Ausgangssymptome des Patienten anhand des MDAS beurteilen.

Neben der medikamentösen Therapie werden allen Patienten übliche nicht-pharmakologische Interventionen angeboten. Diese Interventionen umfassen: (i) regelmäßiges Orientieren des Patienten, (ii) Hellhalten des Raums tagsüber, (iii) Minimieren der Verwendung von Schläuchen, Kathetern, körperlichen Fixierungen oder anderen Immobilisierungsvorrichtungen und (iv) Minimieren unnötiger Störungen des Patienten geduldig.

Alle sechs Stunden zeichnet das Pflegepersonal die Unruhe des Patienten mit dem RASS auf. Falls eine bahnbrechende Medikation erforderlich ist, wird außerdem der Zeitpunkt der Verabreichung dokumentiert.

Um Bewertungen durchzuführen und die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, führt das Studienteam regelmäßige Hausbesuche durch, um den Patienten 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden nach der ersten Dosis zu untersuchen. Bei jeder Überprüfung dokumentiert das Studienteam seine Beurteilung der Symptomschwere der Patienten (MDAS) und beobachtet sie auf unerwünschte Ereignisse (NCI CTCAE). Die Forscher werden geeignete Maßnahmen ergreifen, um die Sicherheit der Patienten während der Studie zu gewährleisten, bis hin zur Empfehlung der Beendigung der Studie.

Die Studie wird bis zu 72 Stunden nach der Rekrutierung oder bis zum Tod des Patienten durchgeführt. Wenn der Patient die Studie abschließt und überlebt, erhält die Familie weiterhin Unterstützung von ihrer primären Krankenschwester und ihrem behandelnden Arzt. Patienten, die sieben Tage nach der Rekrutierung überleben, werden von der Per-Protocol-Analyse ausgeschlossen, da sie die Einschlusskriterien für die Studie nicht mehr erfüllen.

Die Studie kann jederzeit während der Studie beendet werden. In diesem Fall stellen die Pflegekräfte die Bewertung mit dem RASS ein, während die Ärzte den Grund für die Beendigung aufzeichnen und gegebenenfalls eine abschließende MDAS- und NCI-CTC-Bewertung vornehmen. Die Familie wird weiterhin von ihrer primären Krankenschwester und dem behandelnden Arzt unterstützt.

Der Bevollmächtigte kann die Teilnahme des Patienten an der Studie ablehnen. Sie können den Patienten auch jederzeit während der Studie aus der Studie ausscheiden. Der Patient und die Familie erhalten danach weiterhin Serviceunterstützung von ihrer primären Pflegekraft und ihrem behandelnden Arzt. Sie werden beraten, wie anhaltende Symptome außerhalb der Studie behandelt werden sollten. Das Studienteam wird den Vertreter dieser Tatsache versichern, bevor die Einverständniserklärung eingeholt wird.

SC Midazolam wird als Notfallmedikation für den Fall hergestellt, dass die Symptome des Delirs unkontrolliert und belastend bleiben. Notfallmedikamente werden in einer der folgenden Situationen verwendet:

1. Innerhalb von 24 Stunden erreichen die Gesamtdosen für Haloperidol oder Olanzapin mehr als 10 mg bzw. 20 mg und der Patient bleibt verunsichert (d. h. alle vorbereiteten Medikamente sind jederzeit vor der nächsten klinischen Überprüfung fertig).
2. Der Patient ist nicht in der Lage, orale transmukosale Medikamente zu vertragen.
3. Der Patient erfährt schwerwiegende Nebenwirkungen durch die Studienmedikation.

Die Studie wird für diesen Patienten in einer der folgenden Situationen beendet:

1. Es werden Notfallmedikamente eingesetzt.
2. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Studienmedikation wurden als nicht tolerierbar beobachtet.
3. Die Pflegekraft bittet darum, den Patienten aus der Studie zurückzuziehen.
4. Der Patient wird ins Krankenhaus eingeliefert.

Änderungen des Schweregrads des Delirs werden mit Scores von MDAS analysiert. ANOVA mit wiederholten Messungen und zwischen Faktoren wird verwendet, um Unterschiede in den MDAS-Scores im Laufe der Zeit zu analysieren.

Wenn ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Medikamenten gefunden wird, wird eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, um die Veränderung der MDAS-Scores zu jedem Zeitpunkt zu analysieren.

Änderungen in der Erregung des Patienten werden anhand des RASS-Scores getrendet. Die RASS-Scores von Baseline, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden werden analysiert. Darüber hinaus wird ein Durchschnitt der RASS-Werte für den zweiten Tag und den dritten Tag berechnet und ein Trend erstellt.

Sekundäre Ergebnisse sind mögliche Nebenwirkungen aufgrund der Medikation, die mit NCI CTCAE gemessen werden. Für jede Gruppe werden die Toxizitäten (Akathasie, extrapyramidale Störung und Spastik) für jede Gruppe verglichen.

Basierend auf Validierungsstudien von Breitbart et al. (1997) und Lawloret al. (2000) beträgt der mittlere MDAS-Score für Patienten mit Delir etwa 18 (SD = 7,64). Jainet al. (2018) berichteten, dass die Anwendung von entweder Haloperidol oder Olanzapin zu einer fast 55 %igen Verringerung des MDAS-Scores der Patienten (7-8 Punkte) führte. 2 Punkte wurden als minimaler wichtiger Unterschied zwischen Haloperidol und Olanzapin geschätzt.

Ausgehend von einem Datenerhebungszeitraum von 27 Monaten und einer angestrebten Rekrutierungsgröße von 80 Teilnehmern muss die Studie 3 - 4 Teilnehmer pro Monat erfolgreich rekrutieren.

Eine Überprüfung der medizinischen Notizen von HCA Hospice Care von Januar 2020 bis August 2020 ergab, dass 250 Patienten Symptome von Verwirrtheit, Erregung oder Delirium aufwiesen, während sie sich in einem instabilen oder sich verschlechternden Zustand befanden (ungefähr 30 Patienten pro Monat). Die Zeitspanne zwischen dem Datum dieser Fallnotizen und dem Todesdatum des Patienten lag zwischen 0 und 17 Tagen; 187 Patienten starben innerhalb von 7 Tagen. Somit würden durchschnittlich 23 potenzielle Patienten pro Monat für die Studie rekrutiert.