Confronto tra aloperidolo e olanzapina nel trattamento del delirio terminale (HALOLAN)

Il nostro studio definisce "delirio terminale" come un episodio di delirio che si verifica durante la fase morente, solitamente 72 ore prima della morte. Gli episodi di delirio nella fase morente possono essere descritti come "irrequietezza terminale" o "delirio terminale". L'uso dell'etichetta "terminale" implica una relazione causale tra la fase morente e il delirio, sebbene l'eziologia sia spesso multifattoriale.

È stato progettato uno studio prospettico, in aperto, randomizzato e controllato. Quando un medico di un hospice a domicilio identifica un paziente che soddisfa i criteri di inclusione, il suo delegato (ad es. assistenti familiari) saranno contattati dal gruppo di studio e invitati a partecipare allo studio. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi come parte della gestione del follow-up: (i) Aloperidolo transmucoso orale o (ii) Olanzapina transmucosale orale.

Dopo l'inizio della prima dose di farmaco, ogni paziente sarà osservato dal proprio assistente familiare e dal medico curante per 72 ore (meno se il paziente muore prima). I punti temporali per la raccolta dei dati saranno a 24 ore, 48 ore e 72 ore dopo il primo inizio del trattamento.

Questo studio mette a confronto due trattamenti comuni nella pratica clinica, che hanno entrambi dimostrato un'efficacia superiore al placebo. Poiché tutti i partecipanti riceveranno un trattamento che non è diverso dalla pratica accettata, un gruppo placebo è stato ritenuto non necessario e non etico, quindi non è stato incluso.

Il consenso per delega è un metodo per raccogliere il consenso informato, in cui il delegato (o la persona responsabile) del potenziale partecipante viene contattato per fornire il consenso per conto del potenziale partecipante. Il consenso per delega è stato suggerito come metodo adatto per la raccolta del consenso, data la capacità di consenso assente o fluttuante del paziente. È stato utilizzato con successo nella ricerca sulla demenza e sul delirio ed è stato segnalato che era accettabile per i pazienti e per i loro caregiver.

Il personale clinico del servizio di hospice sarà informato sullo studio e assisterà nel reclutamento. Poiché forniscono cure palliative standard al paziente, il personale clinico (i) identificherà i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e condividerà le informazioni preliminari con i caregiver, (ii) confermerà la diagnosi di delirio e (iii) consiglierà i caregiver sulle appropriate terapie non farmacologiche gestione.

Il caregiver primario (es. proxy) sarà avvicinato da un membro del team di studio che è indipendente dalla gestione del paziente. Forniranno informazioni più dettagliate sullo studio al caregiver primario. Se d'accordo, il delegato firmerà il modulo di consenso informato e alla coppia verrà assegnato un numero identificativo del partecipante. Verranno raccolte informazioni demografiche di base, tra cui età, sesso, diagnosi primaria e comorbilità del paziente.

I pazienti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza compromettere l'ulteriore trattamento con altri farmaci o regimi di dosaggio alternativi.

La sequenza di randomizzazione viene creata utilizzando Microsoft Excel 2016 con allocazione 1:1 utilizzando blocchi di dimensioni casuali di 2 e 4. Quando ogni partecipante si unisce, viene dispensato aloperidolo o olanzapina in base all'elenco di randomizzazione generato.

Dopo aver ottenuto il consenso, la coppia partecipante-caregiver verrà randomizzata nel gruppo Aloperidolo o Olanzapina. Verranno fornite istruzioni su come somministrare il farmaco. Agli operatori sanitari verrà consigliato di somministrare dosi rivoluzionarie del farmaco antipsicotico assegnato secondo necessità.

Una confezione giornaliera di farmaci sarà preparata per il caregiver durante le revisioni cliniche quotidiane a casa. La confezione conterrà i dosaggi corretti di farmaci preparati. Il midazolam sottocutaneo (SC) viene preparato come farmaco di salvataggio nel caso in cui i sintomi del delirio rimangano incontrollati e angoscianti dopo che il farmaco di prova è esaurito.

Per pratica clinica, la prima dose di farmaco sarà somministrata sotto la supervisione del team dello studio. Il caregiver verrà istruito su come valutare il paziente utilizzando il RASS e fornirà la valutazione RASS di base. Il team dello studio valuterà la gravità dei sintomi al basale del paziente con l'MDAS.

Accanto alla terapia farmacologica, a tutti i pazienti saranno forniti i consueti interventi non farmacologici. Questi interventi includono: (i) orientare regolarmente il paziente, (ii) mantenere la stanza luminosa durante il giorno, (iii) ridurre al minimo l'uso di tubi, cateteri, vincoli fisici o altri dispositivi di immobilizzazione e (iv) ridurre al minimo i disturbi non necessari al paziente.

Ogni sei ore, gli operatori sanitari tracceranno l'agitazione del paziente utilizzando il RASS. Inoltre, se è necessario un farmaco rivoluzionario, il tempo di somministrazione sarà documentato.

Per condurre valutazioni e per garantire la sicurezza del paziente, il team dello studio effettuerà regolari visite domiciliari per rivedere il paziente 24 ore, 48 ore e 72 ore dopo la prima dose. Durante ogni revisione, il team dello studio documenterà le proprie valutazioni sulla gravità dei sintomi dei pazienti (MDAS) e osserverà gli eventi avversi (NCI CTCAE). I ricercatori intraprenderanno le azioni appropriate per garantire la sicurezza del paziente durante lo studio, fino a raccomandare l'interruzione dello studio.

Lo studio sarà condotto fino a 72 ore dopo il reclutamento o fino alla morte del paziente. Se il paziente completa la sperimentazione e sopravvive, la famiglia continuerà a ricevere supporto dall'infermiere primario e dal medico curante. I pazienti che sopravvivono oltre sette giorni dopo il reclutamento saranno esclusi dall'analisi per protocollo, poiché non soddisfano più i criteri di inclusione per lo studio.

Lo studio può essere interrotto in qualsiasi momento durante il processo. In tal caso, gli operatori sanitari interromperanno la valutazione utilizzando il RASS, mentre i medici registreranno il motivo dell'interruzione ed effettueranno una valutazione finale MDAS e NCI CTC, ove applicabile. La famiglia continuerà a ricevere supporto dall'infermiere primario e dal medico curante.

Il delegato può scegliere di rifiutare di far partecipare il paziente allo studio. Possono anche scegliere di ritirare il paziente dallo studio in qualsiasi momento durante lo studio. Il paziente e la famiglia continueranno a ricevere il supporto del servizio dal loro infermiere primario e successivamente dal medico curante. Consiglieranno come gestire i sintomi persistenti, al di fuori dello studio. Il gruppo di studio assicurerà la delega di questo fatto prima che venga raccolto il consenso informato.

SC Midazolam è preparato come farmaco di salvataggio nel caso in cui i sintomi del delirio rimangano incontrollati e angoscianti. I farmaci di salvataggio saranno utilizzati in una qualsiasi delle seguenti situazioni:

1. Entro 24 ore, le dosi totali di aloperidolo o olanzapina raggiungono rispettivamente più di 10 mg o 20 mg e il paziente rimane instabile (ad es. tutti i farmaci preparati vengono completati in qualsiasi momento prima della successiva revisione clinica).
2. Il paziente non è in grado di tollerare il farmaco orale transmucoso.
3. Il paziente sperimenta gravi effetti avversi dal farmaco di prova.

Lo studio sarà terminato per quel paziente in una delle seguenti situazioni:

1. Viene utilizzato il farmaco di salvataggio.
2. Gli eventi avversi correlati al farmaco sperimentale sono risultati intollerabili.
3. Il caregiver chiede di ritirare il paziente dallo studio.
4. Il paziente viene ricoverato in ospedale.

Le modifiche alla gravità del delirio vengono analizzate con i punteggi di MDAS. Misure ripetute, ANOVA tra fattori sarà impiegata per analizzare le differenze nei punteggi MDAS nel tempo.

Se viene rilevata una differenza statisticamente significativa tra i farmaci, verrà condotta un'analisi post-hoc per analizzare il cambiamento nei punteggi MDAS in ogni punto temporale.

I cambiamenti nell'agitazione del paziente verranno tracciati utilizzando il punteggio RASS. Verranno analizzati i punteggi RASS dal basale, 6 ore, 12 ore e 24 ore. Inoltre, verrà calcolata e tracciata una media dei punteggi RASS per il secondo e il terzo giorno.

Gli esiti secondari sono possibili effetti avversi dovuti al farmaco, che viene misurato utilizzando NCI CTCAE. Per ciascun gruppo, verranno confrontate le tossicità (acatasia, disturbo extrapiramidale e spasticità) per ciascun gruppo.

Sulla base degli studi di validazione di Breitbart et al. (1997) e Lawlor et al. (2000), il punteggio medio MDAS per i pazienti con delirio è di circa 18 (SD = 7,64). Giain et al. (2018) hanno riferito che l'uso di aloperidolo o olanzapina ha portato a una riduzione di quasi il 55% del punteggio MDAS dei pazienti (7-8 punti). 2 punti sono stati stimati come la minima differenza importante tra aloperidolo e olanzapina.

Supponendo un periodo di raccolta dati di 27 mesi e una dimensione di reclutamento target di 80 partecipanti, lo studio deve reclutare con successo 3-4 partecipanti al mese.

Una revisione delle note mediche di HCA Hospice Care da gennaio 2020 ad agosto 2020 ha rilevato che 250 pazienti hanno mostrato sintomi di confusione, agitazione o delirio mentre si trovavano in uno stato instabile o in peggioramento (circa 30 pazienti al mese). La durata tra la data di queste note del caso e la data del decesso del paziente variava da 0 giorni a 17 giorni; 187 pazienti sono morti entro 7 giorni. Quindi, una media di 23 potenziali pazienti al mese verrebbe reclutata per lo studio.