氟哌啶醇与奥氮平治疗终末期谵妄的比较 (HALOLAN)

我们的研究将“晚期精神错乱”定义为临终阶段发生的精神错乱发作，通常发生在死亡前 72 小时。 临终阶段的谵妄发作可描述为“终末躁动”或“终末谵妄”。 使用“终末期”标签意味着临终阶段和谵妄之间存在因果关系，尽管病因通常是多因素的。

设计了一项前瞻性、开放标签、随机对照试验。 当家庭临终关怀临床医生确定符合纳入标准的患者时，他们的代理人（即 家庭照顾者）将由研究小组接洽并邀请他们参与研究。 作为后续管理的一部分，患者将被随机分配到两组中的一组：(i) 口服透粘膜氟哌啶醇或 (ii) 口服透粘膜奥氮平。

在开始第一剂药物治疗后，每位患者的家庭护理人员和主治临床医生将对其进行 72 小时以上的观察（如果患者较早死亡，则时间会更短）。 数据收集的时间点将在首次开始用药后 24 小时、48 小时和 72 小时。

这项研究比较了临床实践中的两种常见治疗方法，这两种方法都证明其疗效优于安慰剂。 由于所有参与者都将接受与公认做法没有区别的治疗，因此安慰剂组被认为是不必要且不道德的，因此未包括在内。

代理同意是一种收集知情同意的方法，其中接触潜在参与者的代理人（或负责人）代表潜在参与者提供同意。 考虑到患者的同意能力缺失或波动，代理同意被建议作为收集同意的合适方法。 它成功地用于痴呆和谵妄研究，据报道已被患者及其护理人员接受。

将向临终关怀服务的临床工作人员简要介绍该研究并将协助招募。 当他们为患者提供标准的姑息治疗时，临床工作人员将 (i) 确定符合纳入标准的患者并与护理人员分享初步信息，(ii) 确认谵妄的诊断，以及 (iii) 向护理人员提供适当的非药物治疗建议管理。

主要照顾者（即 代理人）将由独立于患者管理的研究团队成员接洽。 他们将向主要照顾者提供有关该研究的更多详细信息。 如果同意，代理人将签署知情同意书，并为双方分配一个参与者 ID 号。 将收集基本的人口统计信息，包括患者的年龄、性别、初步诊断和合并症。

患者可以随时退出研究，而不会影响使用其他药物或替代剂量方案的进一步治疗。

随机化序列是使用 Microsoft Excel 2016 创建的，使用 2 和 4 的随机块大小进行 1:1 分配。当每个参与者加入时，他们将根据生成的随机化列表分配氟哌啶醇或奥氮平。

获得同意后，参与者-护理人员将被随机分配到氟哌啶醇组或奥氮平组。 将提供有关如何给药的说明。 建议护理人员根据需要服用突破剂量的指定抗精神病药物。

在家中进行每日临床检查期间，将为护理人员准备每日一包药物。 该包装将准备好正确剂量的药物。 皮下注射 (SC) 咪达唑仑可作为抢救药物，以防在试验药物用完后谵妄症状仍无法控制且令人痛苦。

根据临床实践，第一剂药物将在研究团队的监督下给药。 将指导护理人员如何使用 RASS 对患者进行评级，并将提供基线 RASS 评级。 研究小组将使用 MDAS 评估患者的基线症状严重程度。

除药物治疗外，还将向所有患者提供常规的非药物干预。 这些干预措施包括：(i) 定期为患者定位，(ii) 白天保持房间明亮，(iii) 尽量减少使用管子、导管、物理约束或其他固定装置，以及 (iv) 尽量减少对患者不必要的干扰病人。

每六个小时，护理人员将使用 RASS 绘制患者的躁动图表。 此外，如果需要突破性药物治疗，将记录给药时间。

为了进行评估并确保患者的安全，研究小组将定期进行家访，以在首次给药后 24 小时、48 小时和 72 小时对患者进行检查。 在每次审查期间，研究团队将记录他们对患者症状严重程度 (MDAS) 的评估并观察不良事件 (NCI CTCAE)。 研究人员将采取适当的行动以确保试验期间患者的安全，直至并包括建议终止试验。

该试验将在招募后最多 72 小时内进行，或直至患者死亡。 如果患者完成试验并存活下来，其家人将继续获得其主治护士和主治医师的支持。 招募后存活超过 7 天的患者将被排除在符合方案分析之外，因为他们不再符合研究的纳入标准。

研究可在试验期间的任何时候终止。 在这种情况下，护理人员将停止使用 RASS 进行评估，而临床医生将记录停止的原因，并在适用的情况下进行最终的 MDAS 和 NCI CTC 评估。 该家庭将继续得到他们的主治护士和主治医师的支持。

代理人可以选择拒绝让患者参与试验。 他们也可以选择在试验期间的任何时候让患者退出研究。 此后，患者及其家人将继续获得其主治护士和主治医师的服务支持。 他们将建议在研究之外应如何处理持续存在的症状。 在收集知情同意书之前，研究小组将向代理人保证这一事实。

SC 咪达唑仑可用作抢救药物，以防谵妄症状仍无法控制且令人痛苦。 在下列任何一种情况下，将使用救援药物：

1. 24 小时内，氟哌啶醇或奥氮平的总剂量分别达到 10mg 或 20mg 以上，患者仍未稳定（即 所有准备好的药物都在下一次临床审查之前的任何时间完成）。
2. 患者无法耐受口服透粘膜药物。
3. 患者经历试验药物的严重不良反应。

在下列任何一种情况下，该患者的研究将被终止：

1. 使用救援药物。
2. 观察到与试验药物相关的不良事件是无法忍受的。
3. 护理人员要求让患者退出研究。
4. 患者入院。

使用 MDAS 的评分分析谵妄严重程度的变化。 将采用重复测量、因素间方差分析来分析 MDAS 分数随时间的差异。

如果发现药物之间存在统计学上的显着差异，将进行事后分析以分析每个时间点 MDAS 分数的变化。

将使用 RASS 评分对患者激越的变化进行趋势分析。 将分析基线、6 小时、12 小时和 24 小时的 RASS 分数。 此外，将计算第二天和第三天的 RASS 分数的平均值并进行趋势分析。

次要结果是药物可能产生的不良反应，使用 NCI CTCAE 进行测量。 对于每组，将比较每组的毒性（静坐不能、锥体外系障碍和痉挛）。

基于 Breitbart 等人的验证研究。 (1997) 和 Lawlor 等人。 (2000)，谵妄患者的平均 MDAS 分数约为 18 (SD = 7.64)。 耆那教等。 (2018) 报告称，使用氟哌啶醇或奥氮平可使患者的 MDAS 评分降低近 55%（7-8 分）。氟哌啶醇和奥氮平之间的最小重要差异估计为 2 分。

假设数据收集期为 27 个月，目标招募人数为 80 人，则该研究每月必须成功招募 3 - 4 名参与者。

对 HCA 临终关怀从 2020 年 1 月到 2020 年 8 月的医疗记录的审查发现，有 250 名患者在不稳定或恶化的状态下表现出意识模糊、激动或精神错乱的症状（每月约 30 名患者）。 这些病例记录日期与患者死亡日期之间的时间间隔为 0 天至 17 天； 7 天内有 187 名患者死亡。 因此，平均每月将招募 23 名潜在患者进行研究。