Comparación de haloperidol y olanzapina en el tratamiento del delirio terminal (HALOLAN)

Nuestro estudio define el "delirio terminal" como un episodio de delirio que ocurre durante la fase de muerte, generalmente 72 horas antes de la muerte. Los episodios de delirio en la fase de muerte pueden describirse como "inquietud terminal" o "delirio terminal". El uso de la etiqueta "terminal" implica una relación causal entre la fase de muerte y el delirio, aunque la etiología suele ser multifactorial.

Se diseñó un ensayo prospectivo, abierto, aleatorizado y controlado. Cuando un médico de hospicio domiciliario identifica a un paciente que cumple con los criterios de inclusión, su representante (es decir, cuidadores familiares) serán abordados por el equipo del estudio e invitados a participar en el estudio. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos como parte del manejo de seguimiento: (i) haloperidol transmucoso oral o (ii) olanzapina transmucosa oral.

Después del comienzo de la primera dosis de medicación, cada paciente será observado por su cuidador familiar y el médico tratante durante 72 horas (menos si el paciente fallece antes). Los puntos de tiempo para la recopilación de datos serán a las 24 horas, 48 ​​horas y 72 horas después del primer comienzo de la medicación.

Este estudio compara dos tratamientos comunes en la práctica clínica, los cuales han demostrado una eficacia mayor que el placebo. Dado que todos los participantes recibirán un tratamiento que no difiere de la práctica aceptada, se consideró innecesario y poco ético un grupo de placebo, por lo que no se incluyó.

El consentimiento de apoderado es un método para recopilar consentimiento informado, en el que se contacta al apoderado (o persona responsable) del posible participante para que brinde su consentimiento en nombre del posible participante. Se sugirió el consentimiento de apoderado como un método adecuado para la recopilación del consentimiento, dada la capacidad fluctuante o ausente del paciente para dar su consentimiento. Se utilizó con éxito en la investigación de la demencia y el delirio, y se informó que era aceptable para los pacientes y sus cuidadores.

El personal clínico del servicio de cuidados paliativos recibirá información sobre el estudio y ayudará en el reclutamiento. A medida que brindan cuidados paliativos estándar al paciente, el personal clínico (i) identificará a los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y compartirá información preliminar con los cuidadores, (ii) confirmará el diagnóstico de delirio y (iii) asesorará a los cuidadores sobre los tratamientos no farmacológicos apropiados. gestión.

El cuidador principal (es decir, apoderado) será contactado por un miembro del equipo de estudio que sea independiente del manejo del paciente. Proporcionarán información más detallada sobre el estudio al cuidador principal. Si está de acuerdo, el apoderado firmará el formulario de consentimiento informado y se le asignará a la díada un número de identificación de participante. Se recopilará información demográfica básica, incluida la edad, el sexo, el diagnóstico principal y las comorbilidades del paciente.

Los pacientes pueden retirarse del estudio en cualquier momento, sin comprometer el tratamiento posterior con otros medicamentos o un régimen de dosificación alternativo.

La secuencia de aleatorización se crea con Microsoft Excel 2016 con asignación 1:1 usando tamaños de bloques aleatorios de 2 y 4. A medida que se une cada participante, se les administra haloperidol u olanzapina de acuerdo con la lista de aleatorización generada.

Después de obtener el consentimiento, la pareja participante-cuidador se asignará aleatoriamente al grupo de haloperidol o de olanzapina. Se proporcionarán instrucciones sobre cómo administrar el medicamento. Se aconsejará a los cuidadores que administren dosis de avance del fármaco antipsicótico asignado según sea necesario.

Se preparará un paquete diario de medicamentos para el cuidador durante las revisiones clínicas diarias en el hogar. El paquete tendrá preparadas las dosis correctas de medicación. El midazolam subcutáneo (SC) se prepara como medicamento de rescate en caso de que los síntomas del delirio permanezcan descontrolados y angustiantes después de que se agote el medicamento de prueba.

Según la práctica clínica, la primera dosis del medicamento se administrará bajo la supervisión del equipo de estudio. Se le indicará al cuidador cómo calificar al paciente usando el RASS y proporcionará la calificación RASS de referencia. El equipo del estudio evaluará la gravedad de los síntomas iniciales del paciente con el MDAS.

Junto con la terapia con medicamentos, se proporcionarán las intervenciones no farmacológicas habituales a todos los pacientes. Estas intervenciones incluyen: (i) orientar regularmente al paciente, (ii) mantener la habitación iluminada durante el día, (iii) minimizar el uso de tubos, catéteres, restricciones físicas u otros dispositivos de inmovilización, y (iv) minimizar las molestias innecesarias al paciente.

Cada seis horas, los médicos registrarán la agitación del paciente utilizando el RASS. Además, si se requiere medicación de avance, se documentará el momento de la administración.

Para realizar evaluaciones y garantizar la seguridad del paciente, el equipo del estudio realizará visitas domiciliarias periódicas para revisar al paciente 24 horas, 48 ​​horas y 72 horas después de la primera dosis. Durante cada revisión, el equipo del estudio documentará sus evaluaciones de la gravedad de los síntomas de los pacientes (MDAS) y observará los eventos adversos (NCI CTCAE). Los investigadores tomarán las medidas apropiadas para garantizar la seguridad del paciente durante el ensayo, incluso recomendando la terminación del ensayo.

El ensayo se llevará a cabo hasta 72 horas después del reclutamiento o hasta la muerte del paciente. Si el paciente completa la prueba y sobrevive, la familia seguirá recibiendo apoyo de su enfermera principal y médico tratante. Los pacientes que sobrevivan más de siete días después del reclutamiento serán excluidos del análisis por protocolo, ya que ya no cumplen los criterios de inclusión para el estudio.

El estudio puede terminarse en cualquier momento durante el ensayo. En ese caso, los cuidadores dejarán de evaluar mediante el RASS, mientras que los médicos registrarán el motivo del cese y realizarán una evaluación final de MDAS y NCI CTC, cuando corresponda. La familia seguirá recibiendo apoyo de su enfermera principal y médico tratante.

El apoderado puede optar por negarse a que el paciente participe en el ensayo. También pueden optar por retirar al paciente del estudio en cualquier momento durante el ensayo. El paciente y la familia seguirán recibiendo el servicio de apoyo de su enfermera principal y médico tratante a partir de entonces. Le aconsejarán cómo deben manejarse los síntomas persistentes, fuera del estudio. El equipo de estudio asegurará al apoderado de este hecho antes de que se recopile el consentimiento informado.

SC Midazolam se prepara como medicamento de rescate en caso de que los síntomas del delirio permanezcan descontrolados y angustiantes. Los medicamentos de rescate se utilizarán en cualquiera de las siguientes situaciones:

1. Dentro de las 24 horas, las dosis totales de haloperidol u olanzapina alcanzan más de 10 mg o 20 mg respectivamente y el paciente permanece inquieto (es decir, todos los medicamentos preparados se terminan en cualquier momento antes de la próxima revisión clínica).
2. El paciente no puede tolerar la medicación transmucosa oral.
3. El paciente experimenta efectos adversos graves con la medicación del ensayo.

El estudio finalizará para ese paciente en cualquiera de las siguientes situaciones:

1. Se utiliza medicación de rescate.
2. Se observó que los eventos adversos relacionados con la medicación del ensayo eran intolerables.
3. El cuidador solicita retirar al paciente del estudio.
4. El paciente es ingresado en el hospital.

Los cambios en la gravedad del delirio se analizan con puntuaciones de MDAS. Se empleará ANOVA de medidas repetidas entre factores para analizar las diferencias en las puntuaciones de MDAS a lo largo del tiempo.

Si se encuentra una diferencia estadísticamente significativa entre los medicamentos, se realizará un análisis post-hoc para analizar el cambio en las puntuaciones de MDAS en cada momento.

Se determinará la tendencia de los cambios en la agitación del paciente mediante la puntuación RASS. Se analizarán las puntuaciones de RASS de la línea de base, 6 horas, 12 horas y 24 horas. Además, se calculará un promedio de las puntuaciones RASS para el segundo y el tercer día y se generará una tendencia.

Los resultados secundarios son los posibles efectos adversos debidos a la medicación, que se miden utilizando NCI CTCAE. Para cada grupo, se compararán las toxicidades (acatasia, trastorno extrapiramidal y espasticidad) de cada grupo.

Basado en estudios de validación de Breitbart et al. (1997) y Lawlor et al. (2000), la puntuación media del MDAS para pacientes con delirio es de aproximadamente 18 (DE = 7,64). Jain et al. (2018) informaron que el uso de haloperidol u olanzapina condujo a una reducción de casi el 55 % en la puntuación MDAS de los pacientes (7-8 puntos). Se estimó que 2 puntos era la diferencia mínima importante entre el haloperidol y la olanzapina.

Suponiendo un período de recopilación de datos de 27 meses y un tamaño objetivo de reclutamiento de 80 participantes, el estudio debe reclutar con éxito de 3 a 4 participantes por mes.

Una revisión de las notas médicas de HCA Hospice Care de enero de 2020 a agosto de 2020 encontró que 250 pacientes presentaban síntomas de confusión, agitación o delirio mientras se encontraban en un estado inestable o deteriorado (aproximadamente 30 pacientes por mes). La duración entre la fecha de estas notas del caso y la fecha de la muerte del paciente osciló entre 0 y 17 días; 187 pacientes fallecieron dentro de los 7 días. Por lo tanto, se reclutaría un promedio de 23 pacientes potenciales por mes para el estudio.