膵臓神経内分泌腫瘍に対する通常の放射線療法（Lutetium Lu 177 Dotatate）に抗がん剤M3814（ペポセルチブ）を追加する試験

包含基準:

• -患者は、組織学的または細胞学的に確認された高分化型神経内分泌腫瘍で、ドタテートスキャン（ガリウム68または銅64）が陽性である必要があります（サイトの主任研究者[PI]によって決定されたように）登録前6か月以内。 dotatate スキャン (ガリウム 68 または銅 64) の病変は、最大標準取り込み値 (SUVmax) が正常な肝実質の平均標準取り込み値 (SUVmean) の 2 倍を超える場合、陽性と見なされます。 -患者は、登録前に中央レビューのために送信できるガリウム68または銅64ドットタテートスキャンを持っている必要があります
• -患者は、RECIST基準、バージョン1.1に基づいて測定可能な進行性疾患を持っている必要があり、登録前12か月以内に取得されたCT / MRIスキャンで証明されています
• -ソマトスタチン類似体による少なくとも1つの以前の全身がん治療の失敗
• ペプチド受容体放射性核種療法への以前の曝露なし
• 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者におけるルテチウム Lu 177 ドタテートと組み合わせた M3814 (ペポセルチブ) の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球数 >= 2,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• ヘモグロビン >= 8.0 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 施設内ULN
• アルカリホスファターゼ =< 3 x 制度上の ULN
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 50 mL/分/1.73 m^2 (Cockcroft-Gault [C-G] による)
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が6か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出できない場合は適格です
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者はクラス2B以上でなければなりません
• -患者は、以前に投与された治療薬の有害事象から、有害事象の共通用語基準（CTCAE）5.0に従ってグレード2以下の毒性まで回復している必要があります
• 妊娠に関する注意事項: 男性も女性も、Lu 177 ドット酸ルテチウムによる最後の治療日から 7 か月間は妊娠を避ける必要があります。 β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG) は、妊娠マーカーであることに加えて、腫瘍マーカーでもあるように、神経内分泌腫瘍 (NET) のごく一部によって分泌される可能性があることは注目に値します。 その結果、ベースラインで陽性のβ-HCG (> 5 mIU/mL) を有する NET 女性患者は、予想される β-HCG の倍加の欠如および陰性の骨盤超音波によって妊娠を除外できる場合、研究に参加して治療を受ける資格があります。 通常、妊娠中の被験者では、妊娠の最初の 4 週間は 2 日ごとに、6 週から 7 週までは 3.5 日ごとに β-HCG が 2 倍になります。 、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術）または閉経後ではない（無月経が連続して 12 か月以上あり、ホルモン補充療法を受けている女性で、記録された血漿卵胞刺激ホルモン [FSH] レベルが 35 mIU/mL を超えている場合のみ）。 経口、埋め込み、または注射による避妊ホルモン、子宮内避妊器具 (IUD)、または避妊法 (横隔膜、コンドーム、殺精子剤) を使用している女性でさえ、禁欲を実践しているか、パートナーが無菌状態 (精管切除術など) の場合です。出産の可能性があると考えるべきです。 受精卵を移植した閉経後の女性も、出産の可能性があると考えられています。 容認できる避妊方法には、患者の年齢、キャリア、ライフスタイル、または性的指向が順守を保証する場合、治験責任医師の裁量による完全な禁欲が含まれる場合があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。 信頼できる避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）は、研究全体および研究治療中止後7か月間維持されるべきです。 -出産の可能性のあるすべての女性と男性パートナーは、避妊の二重障壁法を使用するか、研究全体および最後の治療の終了後7か月間、異性愛者との接触を継続的に控える必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も対象となります。

除外基準:

• 登録前4週間以内に大手術を受けた患者
• 以前に全身性ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）ベースの治療を受けた場合、患者は除外されます
• 経口薬を飲み込むことができない患者、または経口薬の吸収を制限する胃腸疾患のある患者
• 他の治験薬を投与されている患者
• -既知の脳転移、ただし、これらの転移が治療されていない限り、研究への登録前に少なくとも4週間安定しています。 -脳転移の病歴のある患者は、研究に登録する前に、安定した疾患を記録するために、造影剤を使用した頭部CTまたは脳MRIのいずれかを取得する必要があります
• -M3814（ペポセルチブ）またはルテチウムLu 177ドタテートと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
• 骨髄（全身）の50％以上に対する以前の外照射放射線療法は除外されます。これは、以前の放射線療法ポータルでの骨髄被ばく量を骨髄を含む組織の総量で割った量を計算する放射線医学物理学者によって決定されます。 . この比率は 50% 未満である必要があります

• チトクローム P450 (CYP) アイソザイム CYP3A4/5、CYP2C9、および CYP2C19 の強力な阻害剤または強力な誘導剤である併用薬またはハーブ サプリメントを中止できない患者。 治療指数の狭い CYP3A4/5 基質の併用も除外されます。 患者は、治験担当医師と相談して、代替薬を使用できるかどうかを判断することができます。 以下のカテゴリーの医薬品およびハーブサプリメントは、患者が治療を受ける前に、少なくとも指定された期間は中止する必要があります。

  • -CYP3A4 / 5、CYP2C9、およびCYP2C19の強力なインデューサー：> =研究治療の3週間前
  • -CYP3A4 / 5、CYP2C9、およびCYP2C19の強力な阻害剤：> =研究治療の1週間前
  • -治療指数が狭いCYP3A4 / 5の基質：> =研究治療の1日前 CYP450酵素の阻害剤または誘導剤である薬物または物質を投与されている患者は不適格です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• プロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用を中止できない患者。 患者は、治験担当医師と相談して、そのような投薬を中止できるかどうかを判断することができます。 これらは、試験治療の 5 日以上前に中止する必要があります。 患者は炭酸カルシウムを中止する必要はありません
• -進行中の活動性感染症または弱毒生ワクチンによる治療を受けている患者 投与後4週間以内。 さらに、研究に入る前に Covid-19 感染のポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査が陰性であることを強くお勧めします。
• コントロールされていない合併症のある患者
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• M3814 (ペポセルチブ) は DNA-PK 阻害剤であり、ルテチウム Lu 177 ドタテートは催奇形性または流産作用の可能性があるペプチド受容体放射性核種療法であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 M3814 (ペポセルチブ) とルテチウム Lu 177 ドタテートによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが潜在的なリスクがあるため、母親が M3814 (ペポセルチブ) とルテチウム Lu 177 ドタテートで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。最後のルテチウム Lu 177 ドタテート治療から 2.5 か月間
• ルテチウム Lu 177 ドタテートを開始する前に、少なくとも 4 週間は長時間作用型ソマトスタチン類似体 (例えば、長時間作用型オクトレオチド) を中止してください。 患者にカルチノイド症候群の病歴があり、機能症候群を制御するために長時間作用型ソマトスタチン類似体が必要な場合、長時間作用型ソマトスタチン類似体の使用を継続できます。