Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, M3814 (Peposertib), al consueto trattamento a base di radiazioni (Lutetium Lu 177 Dotatate) per i tumori neuroendocrini pancreatici

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore neuroendocrino ben differenziato confermato istologicamente o citologicamente con scintigrafia dotatata positiva (gallio 68 o rame 64) (come determinato dal ricercatore principale del sito [PI]) entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Le lesioni alla scintigrafia dotata (gallio 68 o rame 64) sono considerate positive se il valore massimo di captazione standard (SUVmax) è > 2 volte il valore medio di captazione standard (SUVmean) del parenchima epatico normale. I pazienti devono avere a disposizione le scansioni dotate di gallio 68 o rame 64 da inviare per la revisione centrale prima dell'arruolamento
• I pazienti devono avere una malattia progressiva misurabile basata sui criteri RECIST, versione 1.1, evidenziata con scansioni TC/MRI ottenute entro 12 mesi prima dell'arruolamento
• Fallimento di almeno un precedente trattamento del cancro sistemico con analoghi della somatostatina
• Nessuna precedente esposizione alla terapia con radionuclidi del recettore peptidico
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M3814 (peposertib) in combinazione con lutezio Lu 177 dotatate in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta dei globuli bianchi >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Emoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina =< 3 x ULN istituzionale
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (secondo Cockcroft-Gault [C-G])
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti devono essersi ripresi da eventi avversi di agenti terapeutici precedentemente somministrati a tossicità di grado 2 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Precauzioni per la gravidanza: uomini e donne devono evitare la gravidanza per sette mesi dopo la data dell'ultimo trattamento con lutezio Lu 177 dotatato. È interessante notare che la gonadotropina corionica beta-umana (HCG) può essere secreta da una piccola percentuale di tumori neuroendocrini (NET), in modo tale che, oltre ad essere un marker di gravidanza, è anche un marker tumorale. Di conseguenza, le pazienti di sesso femminile NET con beta-HCG positivo (> 5 mIU/mL) al basale possono essere idonee a entrare nello studio e ricevere il trattamento se la gravidanza può essere esclusa dalla mancanza del raddoppio previsto di beta-HCG e dall'ecografia pelvica negativa. Normalmente, nei soggetti in gravidanza la beta-HCG raddoppia ogni 2 giorni durante le prime 4 settimane di gravidanza e ogni 3,5 giorni dalle settimane 6 a 7. Le donne in età fertile includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia , legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi e, per le donne in terapia ormonale sostitutiva, solo con un livello plasmatico documentato di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 35 mIU/mL). Anche le donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettati, un dispositivo intrauterino (IUD) o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicida) per prevenire la gravidanza, praticano l'astinenza o dove il partner è sterile (ad esempio vasectomia) deve essere considerata in età fertile. Anche le donne in postmenopausa che hanno impiantato ovociti fecondati sono considerate in età fertile. Metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale a discrezione dello Sperimentatore nei casi in cui l'età, la carriera, lo stile di vita o l'orientamento sessuale del paziente garantiscano la compliance. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. La contraccezione affidabile (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) deve essere mantenuta durante lo studio e per 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Tutte le donne in età fertile e i partner maschi devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o praticare l'astinenza continua dal contatto eterosessuale durante lo studio e per sette mesi dopo la fine dell'ultimo trattamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno subito interventi chirurgici maggiori nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento
• I pazienti sono esclusi se hanno ricevuto in precedenza terapie a base di terapia sistemica con radionuclidi del recettore del peptide (PRRT).
• Pazienti con incapacità di deglutire farmaci orali o malattie gastrointestinali che limitano l'assorbimento di agenti orali
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Metastasi cerebrali note, a meno che queste metastasi non siano state trattate e stabilizzate per almeno 4 settimane, prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere sottoposti a una TC della testa con mezzo di contrasto o a una risonanza magnetica cerebrale per documentare la stabilità della malattia prima dell'arruolamento nello studio
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M3814 (peposertib) o lutetium Lu 177 dotatate
• La precedente radioterapia a fasci esterni su più del 50% del midollo osseo (corpo intero) sarà esclusa, come determinato da un fisico radioterapico che calcolerà il volume dell'esposizione del midollo osseo nei precedenti portali di radioterapia diviso per il volume del midollo osseo totale che ospita i tessuti . Questo rapporto deve essere inferiore al 50%.

• Pazienti che non possono interrompere i farmaci concomitanti o gli integratori a base di erbe che sono forti inibitori o forti induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19. È escluso anche l'uso concomitante di substrati del CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto. I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se è possibile utilizzare farmaci alternativi. Le seguenti categorie di farmaci e integratori a base di erbe devono essere interrotte per almeno il periodo di tempo specificato prima che il paziente possa essere trattato:

  • Forti induttori di CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 3 settimane prima del trattamento in studio
  • Forti inibitori di CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 1 settimana prima del trattamento in studio
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto: >= 1 giorno prima del trattamento in studio I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori degli enzimi CYP450 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti che non possono interrompere la terapia concomitante con inibitori della pompa protonica (PPI). I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se tali farmaci possono essere interrotti. Questi devono essere interrotti >= 5 giorni prima del trattamento in studio. I pazienti non hanno bisogno di interrompere il carbonato di calcio
• Pazienti con infezione attiva in corso o trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla somministrazione. Inoltre, è altamente raccomandato un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) negativo per l'infezione da Covid-19 prima di entrare nello studio e uno stretto follow-up dei sintomi all'interno dello studio
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M3814 (peposertib) è un inibitore del DNA-PK e il lutezio Lu 17 dotatate è una terapia con radionuclidi del recettore del peptide con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M3814 (peposertib) e lutezio Lu 177 dotatate, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M3814 (peposertib) e lutezio Lu 177 dotatate. e per 2,5 mesi dopo l'ultimo trattamento con lutezio Lu 177 dotatato
• Sospendere gli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione (ad es. octreotide a lunga durata d'azione) per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con lutezio Lu 177 dotatato. Gli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione potranno continuare se il paziente ha una storia di sindrome carcinoide e necessita di analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione per il controllo della sua sindrome funzionale