Syöpälääkkeen M3814 (Peposertib) lisäämisen testaus haiman neuroendokriinisten kasvainten tavanomaiseen säteilypohjaiseen hoitoon (Lutetium Lu 177 Dotatate)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu hyvin erilaistuva neuroendokriininen kasvain, jossa on positiivinen dotaattiskannaus (gallium 68 tai kupari 64) (päätutkijan [PI] määrittämänä) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusta. Dotaattikuvauksessa (gallium 68 tai kupari 64) havaittuja vaurioita pidetään positiivisina, jos maksimistandardin sisäänoton arvo (SUVmax) on > 2 kertaa normaalin maksaparenkyymin keskimääräinen standardi sisäänoton arvo (SUVmean). Potilailla on oltava gallium 68- tai kupari 64-dotataattiskannaukset lähetettäväksi keskitettyyn tarkasteluun ennen ilmoittautumista
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva etenevä sairaus, joka perustuu RECIST-kriteerien versioon 1.1 ja joka on todistettu CT/MRI-skannauksilla 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Vähintään yhden aikaisemman systeemisen syövän hoidon epäonnistuminen somatostatiinianalogeilla
• Ei aikaisempaa altistusta peptidireseptorin radionuklidihoidolle
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja M3814:n (peposertibin) käytöstä yhdessä lutetium Lu 177 -dotataatin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Valkosolujen määrä >= 2000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl
• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Alkalinen fosfataasi = < 3 x laitoksen ULN
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gaultin [C-G] mukaan)
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
• Potilaiden on täytynyt toipua aiemmin annettujen terapeuttisten aineiden haittavaikutuksista 2. tai sitä pienempään toksisuuteen CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0 mukaisesti.
• Raskauden varotoimet: Miesten ja naisten tulee välttää raskautta seitsemän kuukauden ajan viimeisen lutetium Lu 177 dotatate -hoidon jälkeen. On huomionarvoista, että pieni prosenttiosuus neuroendokriinisista kasvaimista (NET) voi erittää beeta-ihmisen koriongonadotropiinia (HCG), joten se on raskauden merkkiaineen lisäksi myös kasvainmerkki. Näin ollen NET-naispotilaat, joilla on positiivinen beeta-HCG (> 5 mIU/ml) lähtötilanteessa, voivat osallistua tutkimukseen ja saada hoitoa, jos raskaus voidaan sulkea pois, koska beeta-HCG:n odotettu kaksinkertaistuminen ja negatiivinen lantion ultraäänitutkimus eivät ole mahdollisia. Normaalisti raskaana olevilla koehenkilöillä beeta-HCG kaksinkertaistuu 2 päivän välein ensimmäisten 4 raskausviikon aikana ja 3,5 päivän välein viikkoihin 6-7 mennessä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset sisältävät naiset, joilla on kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto). , molemminpuolinen munanjohtimien ligaation tai molemminpuolinen munasarjojen poisto) tai se ei ole postmenopausaalinen (määritelty kuukautisvuoksi > 12 peräkkäistä kuukautta ja hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla vain, kun plasman follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] taso on > 35 mIU/ml). Jopa naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia, implantoituja tai injektoituja ehkäisyhormoneja, kohdunsisäistä laitetta (IUD) tai estemenetelmiä (kalvo, kondomit, siittiöitä tappava) raskauden estämiseksi, harjoittavat raittiutta tai jos kumppani on steriili (esim. vasektomia) tulee katsoa olevan hedelmällisessä iässä. Postmenopausaalisilla naisilla, joille on istutettu hedelmöittyneitä munasoluja, katsotaan myös olevan hedelmällisessä iässä. Hyväksyttäviin ehkäisymenetelmiin voi kuulua täydellinen pidättäytyminen tutkijan harkinnan mukaan tapauksissa, joissa potilaan ikä, ura, elämäntapa tai seksuaalinen suuntautuminen takaa noudattamisen. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Luotettavaa ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) tulee ylläpitää koko tutkimuksen ajan ja 7 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miespuolisten kumppanien on käytettävä kaksoisesteen ehkäisymenetelmää tai harjoitettava jatkuvaa pidättymistä heteroseksuaalisesta kontaktista koko tutkimuksen ajan ja seitsemän kuukauden ajan viimeisen hoidon päättymisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös osallistumiskelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on tehty suuria leikkauksia 4 viikon aikana ennen ilmoittautumista
• Potilaat suljetaan pois, jos he ovat saaneet aikaisempaa systeemiseen peptidireseptoriin perustuvaa radionuklidihoitoa (PRRT)
• Potilaat, jotka eivät kykene nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai joilla on maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaa suun kautta otettavien aineiden imeytymistä
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Tunnetut aivometastaasit, ellei näitä metastaaseja ole hoidettu ja stabiloitu vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilailla, joilla on ollut aivojen etäpesäkkeitä, on oltava joko pään TT-kuva varjoaineella tai aivojen magneettikuvaus vakaan taudin dokumentoimiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin M3814 (peposertib) tai lutetium Lu 177 -dotaataatti
• Aiempi ulkoinen sädehoito yli 50 %:lle luuytimestä (koko kehosta) jätetään pois, jonka määrittää säteilylääketieteen fyysikko, joka laskee luuytimen altistuksen tilavuuden aikaisemmissa sädehoitoportaaleissa jaettuna luuytimen sisältävien kudosten kokonaismäärällä . Tämän suhteen on oltava alle 50 prosenttia

• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa samanaikaisten lääkkeiden tai yrttilisäaineiden käyttöä, jotka ovat sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymien CYP3A4/5, CYP2C9 ja CYP2C19 voimakkaita estäjiä tai indusoijia. Myös CYP3A4/5-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, samanaikainen käyttö on suljettu pois. Potilaat voivat neuvotella tutkimuslääkärin kanssa selvittääkseen, voidaanko vaihtoehtoisia lääkkeitä käyttää. Seuraavien lääkeluokkien ja yrttilisäaineiden käyttö on lopetettava vähintään määritetyksi ajaksi, ennen kuin potilasta voidaan hoitaa:

  • Vahvat CYP3A4/5:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n indusoijat: >= 3 viikkoa ennen tutkimushoitoa
  • Vahvat CYP3A4/5:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n estäjät: >= 1 viikko ennen tutkimushoitoa
  • CYP3A4/5:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi: >= 1 päivä ennen tutkimushoitoa Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP450-entsyymien estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa samanaikaista protonipumpun estäjien (PPI) käyttöä. Potilaat voivat neuvotella tutkimuslääkärin kanssa selvittääkseen, voidaanko tällaiset lääkkeet lopettaa. Nämä on lopetettava >= 5 päivää ennen tutkimushoitoa. Potilaiden ei tarvitse lopettaa kalsiumkarbonaatin käyttöä
• Potilaat, joilla on meneillään aktiivinen infektio tai hoidetaan elävällä heikennetyllä rokotteella 4 viikon kuluessa annostelusta. Lisäksi negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi Covid-19-infektion varalta on erittäin suositeltavaa ennen tutkimukseen osallistumista ja tarkkaa oireiden seurantaa tutkimuksen aikana.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska M3814 (peposertibi) on DNA-PK:n estäjä ja lutetium Lu 177 -dotataatti on peptidireseptorin radionuklidihoito, jolla voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin M3814:llä (peposertibi) ja lutetium-Lu 177 -dotaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, joten imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan M3814:llä (peposertibi) ja lutetium Lu 177 -dotaatilla. ja 2,5 kuukauden ajan viimeisen lutetium Lu 177 dotataattihoidon jälkeen
• Keskeytä pitkävaikutteisten somatostatiinianalogien (esim. pitkävaikutteisen oktreotidin) käyttö vähintään 4 viikon ajaksi ennen lutetium Lu 177 -dotataattihoidon aloittamista. Pitkävaikutteisia somatostatiinianalogeja saa jatkaa, jos potilaalla on aiemmin ollut karsinoidioireyhtymä ja hän tarvitsee pitkävaikutteisia somatostatiinianalogeja toiminnallisen oireyhtymänsä hallintaan