Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, M3814 (Peposertib), til den sædvanlige strålingsbaserede behandling (Lutetium Lu 177 Dotatate) for pancreas neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet veldifferentieret neuroendokrin tumor med positiv dotatat-scanning (gallium 68 eller kobber 64) (som bestemt af den primære investigator [PI]) inden for 6 måneder før indskrivning. Læsioner på dotatate-scanningen (gallium 68 eller kobber 64) anses for positive, hvis den maksimale standardoptagelsesværdi (SUVmax) er > 2 gange den gennemsnitlige standardoptagelsesværdi (SUVmean) for normalt leverparenkym. Patienter skal have gallium 68 eller kobber 64 dotatate scanninger tilgængelige for at sende til central gennemgang før tilmelding
• Patienter skal have målbar progressiv sygdom baseret på RECIST-kriterier, version 1.1, dokumenteret med CT/MRI-scanninger opnået inden for 12 måneder før indskrivning
• Mislykket mindst én tidligere systemisk cancerbehandling med somatostatinanaloger
• Ingen tidligere eksponering for peptidreceptor radionuklidbehandling
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M3814 (peposertib) i kombination med lutetium Lu 177 dotatate til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Antal hvide blodlegemer >= 2.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Alkalisk fosfatase =< 3 x institutionel ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (ifølge Cockcroft-Gault [C-G])
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter skal være kommet sig fra bivirkninger fra tidligere administrerede terapeutiske midler til grad 2 eller mindre toksicitet i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Forholdsregler ved graviditet: Mænd og kvinder bør undgå graviditet i syv måneder efter datoen for deres sidste behandling med lutetium Lu 177 dotatate. Det er bemærkelsesværdigt, at beta-humant choriongonadotropin (HCG) kan udskilles af en lille procentdel af neuroendokrine tumorer (NET), således at det ud over at være en graviditetsmarkør også er en tumormarkør. Som følge heraf kan NET kvindelige patienter med positiv beta-HCG (> 5 mIU/ml) ved baseline være berettiget til at deltage i undersøgelsen og modtage behandling, hvis graviditet kan udelukkes på grund af manglende forventet fordobling af beta-HCG og negativ bækkenultralyd. Normalt fordobles beta-HCG hos gravide hver 2. dag i de første 4 uger af graviditeten og hver 3,5 dag i uge 6 til 7. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi). , bilateral tubal ligering eller bilateral ovariektomi) eller er ikke postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder, og for kvinder i hormonsubstitutionsbehandling kun med et dokumenteret plasma follikelstimulerende hormon [FSH] niveau > 35 mIU/ml). Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerede præventionshormoner, en intrauterin enhed (IUD) eller barrieremetoder (mellemgulv, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, praktiserer afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi) bør anses for at være i den fødedygtige alder. Postmenopausale kvinder, der har fået implanteret befrugtede æg, anses også for at være i den fødedygtige alder. Acceptable præventionsmetoder kan omfatte total afholdenhed efter efterforskerens skøn i tilfælde, hvor patientens alder, karriere, livsstil eller seksuelle orientering sikrer overholdelse. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Pålidelig prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) bør opretholdes under hele undersøgelsen og i 7 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Alle kvinder i den fødedygtige alder og mandlige partnere skal bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode eller praktisere kontinuerlig afholdenhed fra heteroseksuel kontakt gennem hele undersøgelsen og i syv måneder efter afslutningen af ​​den sidste behandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft større kirurgiske indgreb i de 4 uger før indskrivning
• Patienter er udelukket, hvis de tidligere har modtaget systemisk peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT)-baserede behandlinger
• Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller gastrointestinal sygdom, der begrænser absorptionen af ​​orale midler
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Kendte hjernemetastaser, medmindre disse metastaser er blevet behandlet og stabiliseret i mindst 4 uger før optagelse i undersøgelsen. Patienter med en anamnese med hjernemetastaser skal have enten en hoved-CT med kontrast eller hjerne-MR for at dokumentere stabil sygdom før optagelse i undersøgelsen
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M3814 (peposertib) eller lutetium Lu 177 dotatate
• Tidligere ekstern strålebehandling til mere end 50 % af knoglemarven (hele kroppen) vil blive udelukket, som bestemt af en strålemedicinsk fysiker, som vil beregne volumen af ​​knoglemarvseksponering i tidligere strålebehandlingsportaler divideret med volumen af ​​total knoglemarv, der huser væv . Dette forhold skal være mindre end 50 procent

• Patienter, som ikke kan afbryde samtidig medicinering eller naturlægemidler, som er stærke hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19. Samtidig brug af CYP3A4/5-substrater med et snævert terapeutisk indeks er også udelukket. Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om alternativ medicin kan bruges. Følgende kategorier af medicin og naturlægemidler skal seponeres i mindst den specificerede periode, før patienten kan behandles:

  • Stærke inducere af CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 3 uger før undersøgelsesbehandling
  • Stærke hæmmere af CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 1 uge før studiebehandling
  • Substrater af CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks: >= 1 dag før undersøgelsesbehandling Patienter, der får medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP450-enzymer, er ikke egnede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter, der ikke kan seponere samtidige protonpumpehæmmere (PPI'er). Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om sådanne lægemidler kan seponeres. Disse skal seponeres >= 5 dage før undersøgelsesbehandling. Patienter behøver ikke at seponere calciumcarbonat
• Patienter med igangværende aktiv infektion eller behandling med en levende svækket vaccine inden for 4 uger efter dosering. Derudover anbefales en negativ polymerasekædereaktion (PCR) test for Covid-19 infektion stærkt, før man går ind i undersøgelsen, og en tæt symptomopfølgning i undersøgelsen
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M3814 (peposertib) er en DNA-PK-hæmmer, og lutetium Lu 177 dotatate er en peptidreceptor radionuklidbehandling med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M3814 (peposertib) og lutetium Lu 177 dotatate, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med M3814 (peposertib) og lutetium Lu 177 dotat og i 2,5 måneder efter den sidste behandling med lutetium Lu 177 dotatate
• Afbryd langtidsvirkende somatostatinanaloger (f.eks. langtidsvirkende octreotid) i mindst 4 uger før påbegyndelse af lutetium Lu 177 dotatate. Langtidsvirkende somatostatinanaloger vil få lov til at fortsætte, hvis patienten har haft carcinoid syndrom i anamnesen og har brug for langtidsvirkende somatostatinanaloger til kontrol af hans/hendes funktionelle syndrom