Testar tillägget av ett läkemedel mot cancer, M3814 (Peposertib), till den vanliga strålningsbaserade behandlingen (Lutetium Lu 177 Dotatate) för pankreas neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade väldifferentierade neuroendokrina tumörer med positiv dotatatskanning (gallium 68 eller koppar 64) (enligt bestämt av huvudutredaren [PI]) inom 6 månader före inskrivningen. Lesioner på dotatate-skanningen (gallium 68 eller koppar 64) anses vara positiva om det maximala standardupptagsvärdet (SUVmax) är > 2 gånger det genomsnittliga standardupptagsvärdet (SUVmean) för normalt leverparenkym. Patienterna måste ha gallium 68 eller koppar 64 dotatate skanningar tillgängliga för att skicka för central granskning innan inskrivning
• Patienter måste ha mätbar progressiv sjukdom baserat på RECIST-kriterier, version 1.1, bevisad med CT/MRI-skanningar erhållna inom 12 månader före inskrivning
• Misslyckande med minst en tidigare systemisk cancerbehandling med somatostatinanaloger
• Ingen tidigare exponering för peptidreceptorradionuklidterapi
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av M3814 (peposertib) i kombination med lutetium Lu 177 dotatate hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Antal vita blodkroppar >= 2 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 3 x institutionell ULN
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (enligt Cockcroft-Gault [C-G])
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningar av tidigare administrerade terapeutiska medel till grad 2 eller lägre toxicitet enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Försiktighetsåtgärder vid graviditet: Män och kvinnor bör undvika graviditet i sju månader efter datumet för sin senaste behandling med lutetium Lu 177 dotatate. Det är anmärkningsvärt att beta-humant koriongonadotropin (HCG) kan utsöndras av en liten andel neuroendokrina tumörer (NET), så att det, förutom att vara en graviditetsmarkör, också är en tumörmarkör. Följaktligen kan kvinnliga NET-patienter med positivt beta-HCG (> 5 mIU/ml) vid baslinjen vara berättigade att delta i studien och få behandling om graviditet kan uteslutas på grund av avsaknad av förväntad fördubbling av beta-HCG och negativt bäckenultraljud. Normalt hos gravida försökspersoner fördubblas beta-HCG varannan dag under de första fyra veckorna av graviditeten och var tredje dag vid vecka 6 till 7. Kvinnor i fertil ålder inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarken och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi). , bilateral äggledarligation eller bilateral ovariektomi) eller är inte postmenopausal (definierad som amenorré > 12 månader i följd, och för kvinnor på hormonersättningsterapi, endast med en dokumenterad plasmafollikelstimulerande hormonnivå [FSH] > 35 mIU/ml). Även kvinnor som använder orala, implanterade eller injicerade preventivmedelshormoner, en intrauterin enhet (IUD) eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, utövar abstinens eller där partnern är steril (t.ex. vasektomi) bör anses vara i fertil ålder. Postmenopausala kvinnor som har inopererat befruktade ägg anses också vara i fertil ålder. Acceptabla preventivmetoder kan inkludera total avhållsamhet efter utredarens gottfinnande i fall där patientens ålder, karriär, livsstil eller sexuella läggning säkerställer efterlevnad. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Tillförlitlig preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) bör bibehållas under hela studien och i 7 månader efter avslutad studiebehandling. Alla kvinnor i fertil ålder och manliga partners måste använda en dubbelbarriärmetod för preventivmedel eller utöva kontinuerlig avhållsamhet från heterosexuell kontakt under hela studien och i sju månader efter avslutad sista behandling
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara valbara.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått större kirurgiska ingrepp under de fyra veckorna före inskrivningen
• Patienter exkluderas om de tidigare fått systemisk peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT)-baserade terapier
• Patienter med oförmåga att svälja orala läkemedel eller gastrointestinala sjukdomar som begränsar absorptionen av orala medel
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Kända hjärnmetastaser, såvida inte dessa metastaser har behandlats och stabiliserats i minst 4 veckor, före inskrivningen i studien. Patienter med en historia av hjärnmetastaser måste ha antingen en huvud-CT med kontrast eller hjärn-MRT för att dokumentera stabil sjukdom innan de registreras i studien
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som M3814 (peposertib) eller lutetium Lu 177 dotatate
• Tidigare extern strålbehandling av mer än 50 % av benmärgen (hela kroppen) kommer att uteslutas, vilket bestäms av en strålmedicinsk fysiker som kommer att beräkna volymen av benmärgsexponering i tidigare strålbehandlingsportaler dividerat med volymen av den totala benmärgen som innehåller vävnader . Detta förhållande måste vara mindre än 50 procent

• Patienter som inte kan avbryta samtidig medicinering eller växtbaserade kosttillskott som är starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C9 och CYP2C19. Samtidig användning av CYP3A4/5-substrat med ett snävt terapeutiskt index är också uteslutet. Patienter kan rådgöra med studieläkaren för att avgöra om alternativa mediciner kan användas. Följande kategorier av läkemedel och växtbaserade kosttillskott måste avbrytas under minst den angivna tidsperioden innan patienten kan behandlas:

  • Starka inducerare av CYP3A4/5, CYP2C9 och CYP2C19: >= 3 veckor före studiebehandling
  • Starka hämmare av CYP3A4/5, CYP2C9 och CYP2C19: >= 1 vecka före studiebehandling
  • Substrat av CYP3A4/5 med ett snävt terapeutiskt index: >= 1 dag före studiebehandling Patienter som får någon medicin eller substans som är hämmare eller inducerare av CYP450-enzymer är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter som inte kan avbryta samtidig behandling med protonpumpshämmare (PPI). Patienter kan rådfråga studieläkaren för att avgöra om sådana mediciner kan avbrytas. Dessa måste avbrytas >= 5 dagar före studiebehandling. Patienter behöver inte avbryta behandlingen med kalciumkarbonat
• Patienter med pågående aktiv infektion eller behandling med ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor efter dosering. Dessutom rekommenderas ett negativt polymeraskedjereaktion (PCR)-test för Covid-19-infektion starkt innan du går in i studien, och en nära symtomuppföljning inom studien
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom M3814 (peposertib) är en DNA-PK-hämmare och lutetium Lu 177 dotatate är en peptidreceptorradionuklidterapi med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med M3814 (peposertib) och lutetium Lu 177 dotatate, bör amningen avbrytas om modern behandlas med M3814 (peposertib) och lutetium Lu 177 dotat och i 2,5 månader efter den sista behandlingen med lutetium Lu 177 dotatate
• Avbryt långverkande somatostatinanaloger (t.ex. långverkande oktreotid) i minst 4 veckor innan lutetium Lu 177 dotatate påbörjas. Långverkande somatostatinanaloger kommer att tillåtas fortsätta om patienten har en historia av karcinoid syndrom och behöver långverkande somatostatinanaloger för kontroll av sitt funktionella syndrom