Testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, M3814 (Peposertib), aan de gebruikelijke op straling gebaseerde behandeling (Lutetium Lu 177 Dotatate) voor neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde, goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor hebben met een positieve dotaatscan (gallium 68 of koper 64) (zoals bepaald door de hoofdonderzoeker van de locatie [PI]) binnen 6 maanden vóór inschrijving. Laesies op de dotaatscan (gallium 68 of koper 64) worden als positief beschouwd als de maximale standaardopnamewaarde (SUVmax) > 2 maal de gemiddelde standaardopnamewaarde (SUVmean) van normaal leverparenchym is. Patiënten moeten de gallium 68- of koper 64-dotataatscans beschikbaar hebben om voor centrale beoordeling te verzenden voordat ze worden ingeschreven
• Patiënten moeten een meetbare progressieve ziekte hebben op basis van RECIST-criteria, versie 1.1, aangetoond met CT/MRI-scans verkregen binnen 12 maanden vóór inschrijving
• Falen van ten minste één eerdere systemische kankerbehandeling met somatostatine-analogen
• Geen eerdere blootstelling aan peptidereceptor-radionuclidetherapie
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van M3814 (peposertib) in combinatie met lutetium Lu 177 dotataat bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aantal witte bloedcellen >= 2.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Alkalische fosfatase =< 3 x institutionele ULN
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (volgens de Cockcroft-Gault [CG])
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen van eerder toegediende therapeutische middelen tot graad 2 of minder toxiciteit volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Zwangerschap Voorzorg: Mannen en vrouwen dienen zwangerschap te vermijden gedurende zeven maanden na de datum van hun laatste behandeling met lutetium Lu 177 dotataat. Het is opmerkelijk dat bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) kan worden uitgescheiden door een klein percentage neuro-endocriene tumoren (NET), zodat het niet alleen een zwangerschapsmarker is, maar ook een tumormarker. Bijgevolg kunnen vrouwelijke NET-patiënten met positieve bèta-HCG (> 5 mIU/ml) bij baseline in aanmerking komen voor deelname aan de studie en behandeling krijgen als zwangerschap kan worden uitgesloten door het uitblijven van de verwachte verdubbeling van bèta-HCG en negatieve bekkenechografie. Normaal gesproken verdubbelt bèta-HCG bij zwangere proefpersonen elke 2 dagen tijdens de eerste 4 weken van de zwangerschap en elke 3,5 dagen in week 6 tot 7. Tot vrouwen in de vruchtbare leeftijd behoren alle vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie). , bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of is niet postmenopauzaal (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden, en voor vrouwen die hormoonsuppletietherapie ondergaan, alleen met een gedocumenteerde plasmaspiegel van follikelstimulerend hormoon [FSH] > 35 mIE/ml). Zelfs vrouwen die orale, geïmplanteerde of geïnjecteerde anticonceptiehormonen, een intra-uterien apparaat (IUD) of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodend middel) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, onthouding beoefenen of waarbij de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie) moet worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd. Postmenopauzale vrouwen bij wie bevruchte eicellen zijn geïmplanteerd, worden ook beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Aanvaardbare anticonceptiemethoden kunnen totale onthouding zijn naar goeddunken van de onderzoeker in gevallen waarin de leeftijd, carrière, levensstijl of seksuele geaardheid van de patiënt naleving garandeert. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Betrouwbare anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) moet tijdens het onderzoek worden gehandhaafd en gedurende 7 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke partners moeten een anticonceptiemethode met dubbele barrière gebruiken of zich tijdens het onderzoek en gedurende zeven maanden na het einde van de laatste behandeling voortdurend onthouden van heteroseksueel contact
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die grote chirurgische ingrepen hebben ondergaan in de 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten worden uitgesloten als ze eerder op systemische peptidereceptorradionuclidetherapie (PRRT) gebaseerde therapieën hebben gekregen
• Patiënten met een onvermogen om orale medicatie of gastro-intestinale aandoeningen te slikken die de absorptie van orale middelen beperken
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Bekende hersenmetastasen, tenzij deze metastasen zijn behandeld en gestabiliseerd gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten ofwel een CT-scan van het hoofd met contrastmiddel of een MRI van de hersenen ondergaan om stabiele ziekte te documenteren voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M3814 (peposertib) of lutetium Lu 177 dotataat
• Voorafgaande uitwendige bestraling van meer dan 50% van het beenmerg (gehele lichaam) zal worden uitgesloten, zoals bepaald door een bestralingsgeneeskundige die het volume van de beenmergblootstelling in eerdere radiotherapieportalen zal berekenen, gedeeld door het volume van het totale beenmerg met weefsels . Deze verhouding moet kleiner zijn dan 50 procent

• Patiënten die gelijktijdige medicatie of kruidensupplementen die sterke remmers of sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen CYP3A4/5, CYP2C9 en CYP2C19 niet kunnen stopzetten. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index is eveneens uitgesloten. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of alternatieve medicijnen kunnen worden gebruikt. De volgende categorieën medicijnen en kruidensupplementen moeten gedurende ten minste de aangegeven periode worden stopgezet voordat de patiënt kan worden behandeld:

  • Sterke inductoren van CYP3A4/5, CYP2C9 en CYP2C19: >= 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Sterke remmers van CYP3A4/5, CYP2C9 en CYP2C19: >= 1 week voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index: >= 1 dag voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die CYP450-enzymen remmen of induceren, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten die gelijktijdige protonpompremmers (PPI's) niet kunnen stoppen. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of dergelijke medicijnen kunnen worden stopgezet. Deze moeten >= 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling worden stopgezet. Patiënten hoeven niet te stoppen met calciumcarbonaat
• Patiënten met aanhoudende actieve infectie of behandeling met een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken na toediening. Bovendien wordt een negatieve polymerasekettingreactie (PCR)-test voor Covid-19-infectie ten zeerste aanbevolen voordat u aan de studie begint, en een nauwgezette follow-up van symptomen binnen de studie
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat M3814 (peposertib) een DNA-PK-remmer is en lutetium Lu 177-dotataat een peptidereceptor-radionuclidetherapie is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M3814 (peposertib) en lutetium Lu 177 dotataat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met M3814 (peposertib) en lutetium Lu 177 dotataat en gedurende 2,5 maand na de laatste behandeling met lutetium Lu 177 dotataat
• Stop met langwerkende somatostatine-analogen (bijv. Langwerkende octreotide) gedurende ten minste 4 weken voordat met lutetium Lu 177-dotataat wordt begonnen. Langwerkende somatostatine-analogen mogen worden voortgezet als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van carcinoïdsyndroom en langwerkende somatostatine-analogen nodig heeft om zijn/haar functionele syndroom onder controle te krijgen