Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, M3814 (Peposertib), al tratamiento habitual basado en radiación (Lutetium Lu 177 Dotatate) para tumores neuroendocrinos pancreáticos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor neuroendocrino bien diferenciado confirmado histológica o citológicamente con exploración de dotatado positiva (galio 68 o cobre 64) (según lo determine el investigador principal del sitio [PI]) dentro de los 6 meses antes de la inscripción. Las lesiones en la gammagrafía con dotatato (galio 68 o cobre 64) se consideran positivas si el valor máximo de captación estándar (SUVmax) es > 2 veces el valor medio de captación estándar (SUVmean) del parénquima hepático normal. Los pacientes deben tener los escaneos dotatate de galio 68 o cobre 64 disponibles para enviarlos a revisión central antes de la inscripción.
• Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva medible basada en los criterios RECIST, versión 1.1, evidenciada con tomografías computarizadas/resonancias magnéticas obtenidas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción
• Fracaso de al menos un tratamiento previo de cáncer sistémico con análogos de somatostatina
• Sin exposición previa a la terapia con radionúclidos del receptor de péptidos
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de M3814 (peposertib) en combinación con lutecio Lu 177 dotatato en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento de glóbulos blancos >= 2000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Fosfatasa alcalina =< 3 x LSN institucional
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 (según Cockcroft-Gault [C-G])
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos de los agentes terapéuticos administrados previamente hasta el grado 2 o menos de toxicidad de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0
• Precaución de embarazo: los hombres y las mujeres deben evitar el embarazo durante siete meses después de la fecha de su último tratamiento con lutecio Lu 177 dotatate. Es de destacar que la gonadotropina coriónica humana beta (HCG) puede ser secretada por un pequeño porcentaje de tumores neuroendocrinos (NET), de modo que, además de ser un marcador de embarazo, también es un marcador tumoral. En consecuencia, las pacientes NET con beta-HCG positivo (> 5 mUI/mL) al inicio del estudio pueden ser elegibles para ingresar al estudio y recibir tratamiento si se puede excluir el embarazo por falta de la duplicación esperada de beta-HCG y ultrasonido pélvico negativo. Normalmente, en mujeres embarazadas, la beta-HCG se duplica cada 2 días durante las primeras 4 semanas de embarazo y cada 3,5 días en las semanas 6 a 7. Las mujeres en edad fértil incluyen a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía). , ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o no es posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos, y para mujeres en terapia de reemplazo hormonal, solo con un nivel documentado de hormona estimulante del folículo [FSH] en plasma > 35 mUI/mL). Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectadas, un dispositivo intrauterino (DIU) o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicida) para prevenir el embarazo, practican la abstinencia o cuando la pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil. Las mujeres posmenopáusicas que tienen óvulos fertilizados implantados también se consideran en edad fértil. Los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total a discreción del Investigador en los casos en que la edad, la carrera, el estilo de vida o la orientación sexual del paciente aseguren el cumplimiento. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se debe mantener un método anticonceptivo confiable (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante todo el estudio y durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Todas las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben usar un método anticonceptivo de doble barrera o practicar la abstinencia continua del contacto heterosexual durante todo el estudio y durante los siete meses posteriores al final del último tratamiento.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan tenido procedimientos quirúrgicos mayores en las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Los pacientes están excluidos si recibieron terapias previas basadas en radionúclidos con receptores peptídicos sistémicos (PRRT).
• Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o enfermedad gastrointestinal que limite la absorción de agentes orales
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Metástasis cerebrales conocidas, a menos que estas metástasis hayan sido tratadas y estabilizadas durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza con contraste o una resonancia magnética del cerebro para documentar la enfermedad estable antes de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M3814 (peposertib) o lutecio Lu 177 dotatato
• Se excluirá la radioterapia de haz externo anterior a más del 50 % de la médula ósea (cuerpo entero), según lo determine un físico especialista en radiación que calculará el volumen de exposición de la médula ósea en los portales de radioterapia anteriores dividido por el volumen total de tejidos que albergan la médula ósea. . Esta proporción debe ser inferior al 50 por ciento.

• Pacientes que no pueden descontinuar los medicamentos concomitantes o suplementos de hierbas que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). También se excluye el uso concomitante de sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden usar medicamentos alternativos. Las siguientes categorías de medicamentos y suplementos a base de hierbas deben suspenderse durante al menos el período de tiempo especificado antes de que el paciente pueda ser tratado:

  • Inductores potentes de CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19: >= 3 semanas antes del tratamiento del estudio
  • Inhibidores potentes de CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19: >= 1 semana antes del tratamiento del estudio
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: >= 1 día antes del tratamiento del estudio Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de las enzimas CYP450 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP) concomitantes. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden suspender dichos medicamentos. Estos deben interrumpirse >= 5 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes no necesitan suspender el carbonato de calcio.
• Pacientes con infección activa en curso o tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la administración. Además, se recomienda encarecidamente una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa para la infección por Covid-19 antes de ingresar al estudio, y un seguimiento minucioso de los síntomas dentro del estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M3814 (peposertib) es un inhibidor de la ADN-PK y el dotatato de lutecio Lu 177 es una terapia con radionúclido receptor peptídico con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M3814 (peposertib) y lutecio Lu 177 dotatato, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M3814 (peposertib) y lutecio Lu 177 dotatato. y durante 2,5 meses después del último tratamiento con lutecio Lu 177 dotatate
• Suspender los análogos de somatostatina de acción prolongada (p. ej., octreótido de acción prolongada) durante al menos 4 semanas antes de iniciar el dotatato de lutecio Lu 177. Se permitirá continuar con los análogos de somatostatina de acción prolongada si el paciente tiene antecedentes de síndrome carcinoide y requiere análogos de somatostatina de acción prolongada para controlar su síndrome funcional.