Testowanie dodatku leku przeciwnowotworowego, M3814 (Peposertib), do zwykłego leczenia opartego na promieniowaniu (Lutetium Lu 177 Dotatate) guzów neuroendokrynnych trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego dobrze zróżnicowanego guza neuroendokrynnego z dodatnim skanem punktowym (gal 68 lub miedź 64) (zgodnie z ustaleniami głównego badacza ośrodka [PI]) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Zmiany na skanie punktowym (gal 68 lub miedź 64) uznaje się za dodatnie, jeśli maksymalna standardowa wartość wychwytu (SUVmax) jest > 2 razy większa od średniej standardowej wartości wychwytu (SUVmean) prawidłowego miąższu wątroby. Pacjenci muszą mieć dostępne skany punktowe galu 68 lub miedzi 64, które można wysłać do centralnego przeglądu przed włączeniem
• Pacjenci muszą mieć mierzalną postępującą chorobę w oparciu o kryteria RECIST, wersja 1.1, potwierdzoną skanami CT/MRI uzyskanymi w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem
• Niepowodzenie co najmniej jednego wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia raka analogami somatostatyny
• Brak wcześniejszej ekspozycji na terapię radionuklidami receptora peptydowego
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania M3814 (peposertib) w skojarzeniu z kropelkami lutetu Lu 177 u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Liczba białych krwinek >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Fosfataza alkaliczna =< 3 x ULN w placówce
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (zgodnie z Cockcroft-Gault [CG])
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjenci muszą ustąpić po działaniach niepożądanych wcześniej podawanych środków terapeutycznych do stopnia toksyczności 2 lub niższego zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Środki ostrożności dotyczące ciąży: Mężczyźni i kobiety powinni unikać ciąży przez siedem miesięcy od daty ostatniego leczenia lutetem Lu 177. Warto zauważyć, że beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) może być wydzielana przez niewielki odsetek guzów neuroendokrynnych (NET), tak że oprócz tego, że jest markerem ciąży, jest również markerem nowotworu. W związku z tym pacjentki z NET z dodatnim poziomem beta-HCG (> 5 mIU/ml) na początku badania mogą kwalifikować się do udziału w badaniu i otrzymać leczenie, jeśli można wykluczyć ciążę na podstawie braku spodziewanego podwojenia poziomu beta-HCG i ujemnego wyniku badania ultrasonograficznego miednicy. Zwykle u pacjentek w ciąży poziom beta-HCG podwaja się co 2 dni w ciągu pierwszych 4 tygodni ciąży i co 3,5 dnia w tygodniu od 6 do 7. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę to każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomii). , obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest pomenopauzalne (zdefiniowane jako brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy, a u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą tylko z udokumentowanym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] w osoczu > 35 mIU/ml). Nawet kobiety, które stosują doustne, wszczepione lub wstrzykiwane hormony antykoncepcyjne, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) lub metody barierowe (przepony, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży, praktykują abstynencję lub których partner jest bezpłodny (np. Wazektomia) należy uznać za zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety po menopauzie, którym wszczepiono zapłodnione komórki jajowe, również uważa się za zdolne do zajścia w ciążę. Dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję według uznania Badacza w przypadkach, gdy wiek, kariera, styl życia lub orientacja seksualna pacjentki zapewniają zgodność. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Niezawodna antykoncepcja (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) powinna być stosowana przez cały czas trwania badania i przez 7 miesięcy po przerwaniu leczenia w ramach badania. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym i partnerzy płci męskiej muszą stosować metodę antykoncepcji podwójnej bariery lub praktykować ciągłą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych przez cały okres badania i przez siedem miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli otrzymali wcześniej terapie oparte na ogólnoustrojowej terapii radioizotopowej receptora peptydowego (PRRT).
• Pacjenci z niemożnością połykania leków doustnych lub chorobami przewodu pokarmowego ograniczającymi wchłanianie leków doustnych
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Znane przerzuty do mózgu, chyba że te przerzuty były leczone i stabilizowane przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą mieć wykonaną tomografię komputerową głowy z kontrastem lub rezonans magnetyczny mózgu w celu udokumentowania stabilnej choroby przed włączeniem do badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do M3814 (peposertib) lub kropek lutetu Lu 177
• Wcześniejsza radioterapia wiązką zewnętrzną obejmująca ponad 50% szpiku kostnego (całego ciała) zostanie wykluczona, zgodnie z ustaleniami fizyka radioterapii, który obliczy objętość ekspozycji szpiku kostnego w portalach wcześniejszej radioterapii podzieloną przez całkowitą objętość tkanek zawierających szpik kostny . Wskaźnik ten musi być mniejszy niż 50 procent

• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie przyjmowanych leków lub suplementów ziołowych, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami izoenzymów CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19 cytochromu P450 (CYP). Wyklucza się również jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym. Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie, aby ustalić, czy można zastosować leki alternatywne. Następujące kategorie leków i suplementów ziołowych należy odstawić przynajmniej na określony czas, zanim pacjent będzie mógł rozpocząć leczenie:

  • Silne induktory CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19: >= 3 tygodnie przed badanym lekiem
  • Silne inhibitory CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19: >= 1 tydzień przed badanym lekiem
  • Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym: >= 1 dzień przed badanym leczeniem Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami enzymów CYP450 nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej (PPI). Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie w celu ustalenia, czy można odstawić takie leki. Należy je odstawić >= 5 dni przed podaniem badanego leku. Pacjenci nie muszą przerywać stosowania węglanu wapnia
• Pacjenci z trwającym czynnym zakażeniem lub leczeni żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni od podania. Ponadto przed przystąpieniem do badania zdecydowanie zaleca się ujemny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na zakażenie Covid-19, a także ścisłą obserwację objawów w ramach badania
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ M3814 (peposertib) jest inhibitorem DNA-PK, a kropelka lutetu Lu 177 jest terapią radionuklidem receptora peptydowego o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki M3814 (peposertib) i lutetu Lu 177 kropelkowego, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona M3814 (peposertib) i lutetem Lu 177 kropelkowym i przez 2,5 miesiąca po ostatnim leczeniu kroplami lutetu Lu 177
• Odstawić długodziałające analogi somatostatyny (np. długo działający oktreotyd) na co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania lutetu Lu 177. Długo działające analogi somatostatyny będą mogły być kontynuowane, jeśli pacjent ma zespół rakowiaka w wywiadzie i wymaga długo działających analogów somatostatyny do kontrolowania swojego zespołu czynnościowego