Tester tillegget av et kreftmedisin, M3814 (Peposertib), til den vanlige strålebaserte behandlingen (Lutetium Lu 177 Dotatate) for nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet godt differensiert nevroendokrin svulst med positiv dotatat-skanning (gallium 68 eller kobber 64) (som bestemt av stedets hovedforsker [PI]) innen 6 måneder før registrering. Lesjoner på dotatate-skanningen (gallium 68 eller kobber 64) anses som positive hvis maksimal standard opptaksverdi (SUVmax) er > 2 ganger gjennomsnittlig standard opptaksverdi (SUVmean) av normalt leverparenkym. Pasienter må ha gallium 68 eller kobber 64 dotatate-skanning tilgjengelig for å sende til sentral gjennomgang før påmelding
• Pasienter må ha målbar progressiv sykdom basert på RECIST-kriterier, versjon 1.1, dokumentert med CT/MR-skanninger innen 12 måneder før innmelding
• Svikt i minst én tidligere systemisk kreftbehandling med somatostatinanaloger
• Ingen tidligere eksponering for peptidreseptor radionuklidbehandling
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av M3814 (peposertib) i kombinasjon med lutetium Lu 177 dotatate hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Antall hvite blodlegemer >= 2000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Alkalisk fosfatase =< 3 x institusjonell ULN
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (i henhold til Cockcroft-Gault [C-G])
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienter må ha kommet seg etter bivirkninger av tidligere administrerte terapeutiske midler til grad 2 eller mindre toksisitet i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Forholdsregler ved graviditet: Menn og kvinner bør unngå graviditet i syv måneder etter datoen for siste behandling med lutetium Lu 177 dotatate. Det er bemerkelsesverdig at beta-humant koriongonadotropin (HCG) kan skilles ut av en liten prosentandel av nevroendokrine tumorer (NET), slik at det i tillegg til å være en graviditetsmarkør, også er en tumormarkør. Følgelig kan NET kvinnelige pasienter med positiv beta-HCG (> 5 mIU/ml) ved baseline være kvalifisert til å delta i studien og motta behandling hvis graviditet kan utelukkes på grunn av manglende forventet dobling av beta-HCG og negativ bekkenultralyd. Normalt fordobles beta-HCG hos gravide hver 2. dag i løpet av de første 4 ukene av svangerskapet og hver 3.5. dag i uke 6 til 7. Kvinner i fertil alder inkluderer alle kvinner som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi). , bilateral tubal ligering eller bilateral ovariektomi) eller er ikke postmenopausal (definert som amenoré > 12 påfølgende måneder, og for kvinner på hormonsubstitusjonsterapi, kun med et dokumentert plasmafollikkelstimulerende hormon [FSH] nivå > 35 mIU/ml). Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserte prevensjonshormoner, en intrauterin enhet (IUD) eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, praktiserer avholdenhet, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder. Postmenopausale kvinner som har implantert befruktede egg anses også for å være i fertil alder. Akseptable prevensjonsmetoder kan inkludere total avholdenhet etter etterforskerens skjønn i tilfeller der pasientens alder, karriere, livsstil eller seksuelle legning sikrer overholdelse. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Pålitelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) bør opprettholdes gjennom hele studien og i 7 måneder etter seponering av studiebehandlingen. Alle kvinner i fertil alder og mannlige partnere må bruke en dobbelbarrieremetode for prevensjon eller praktisere kontinuerlig avholdenhet fra heteroseksuell kontakt gjennom hele studien og i syv måneder etter avsluttet siste behandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt større kirurgiske inngrep i løpet av de 4 ukene før innskrivning
• Pasienter ekskluderes hvis de tidligere har mottatt systemisk peptidreseptor radionuklidterapi (PRRT)-baserte terapier
• Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller gastrointestinal sykdom som begrenser absorpsjonen av orale midler
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Kjente hjernemetastaser, med mindre disse metastasene har blitt behandlet og stabilisert i minst 4 uker før innmelding i studien. Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen må ha enten en hode-CT med kontrast eller hjerne-MR for å dokumentere stabil sykdom før de deltar i studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M3814 (peposertib) eller lutetium Lu 177 dotatate
• Tidligere ekstern strålebehandling til mer enn 50 % av benmargen (hele kroppen) vil bli ekskludert, som bestemt av en strålemedisinsk fysiker som vil beregne volumet av benmargseksponering i tidligere strålebehandlingsportaler delt på volumet av total benmarg som inneholder vev . Dette forholdet må være mindre enn 50 prosent

• Pasienter som ikke kan seponere samtidig medisinering eller urtetilskudd som er sterke hemmere eller sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19. Samtidig bruk av CYP3A4/5-substrater med en smal terapeutisk indeks er også utelukket. Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om alternative medisiner kan brukes. Følgende kategorier av medisiner og urtetilskudd må seponeres i minst den angitte tidsperioden før pasienten kan behandles:

  • Sterke induktorer av CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 3 uker før studiebehandling
  • Sterke hemmere av CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 1 uke før studiebehandling
  • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks: >= 1 dag før studiebehandling Pasienter som får medisiner eller substanser som hemmer eller induserer CYP450-enzymer er ikke kvalifiserte. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter som ikke kan seponere samtidige protonpumpehemmere (PPI). Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om slike medisiner kan seponeres. Disse må seponeres >= 5 dager før studiebehandling. Pasienter trenger ikke å seponere kalsiumkarbonat
• Pasienter med pågående aktiv infeksjon eller behandling med en levende svekket vaksine innen 4 uker etter dosering. I tillegg anbefales en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) test for Covid-19-infeksjon på det sterkeste før man går inn i studien, og en tett symptomoppfølging i studien
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M3814 (peposertib) er en DNA-PK-hemmer og lutetium Lu 177 dotatate er en peptidreseptor radionuklidbehandling med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M3814 (peposertib) og lutetium Lu 177 dotatate, bør amming avbrytes hvis moren behandles med M3814 (peposertib) og lutetium Lu 177 dotat og i 2,5 måneder etter siste behandling med lutetium Lu 177 dotatate
• Seponer langtidsvirkende somatostatinanaloger (f.eks. langtidsvirkende oktreotid) i minst 4 uker før initiering av lutetium Lu 177 dotatate. Langtidsvirkende somatostatinanaloger vil tillates å fortsette hvis pasienten har en historie med karsinoid syndrom og trenger langtidsvirkende somatostatinanaloger for å kontrollere hans/hennes funksjonelle syndrom