Testování přidání protirakovinného léku, M3814 (Peposertib), k obvyklé léčbě založené na záření (Lutetium Lu 177 Dotatate) pro pankreatické neuroendokrinní nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor s pozitivním skenem dotatátu (gallium 68 nebo měď 64) (jak určil hlavní zkoušející [PI]) během 6 měsíců před zařazením. Léze na dotatátovém skenu (gallium 68 nebo měď 64) jsou považovány za pozitivní, pokud je maximální standardní hodnota vychytávání (SUVmax) > 2násobek průměrné standardní hodnoty vychytávání (SUVmean) normálního jaterního parenchymu. Pacienti musí mít k dispozici skeny dotatátu galia 68 nebo mědi 64, aby je mohli odeslat k centrální kontrole před zařazením.
• Pacienti musí mít měřitelné progresivní onemocnění na základě kritérií RECIST, verze 1.1, prokázané CT/MRI skeny získanými během 12 měsíců před zařazením
• Selhání alespoň jedné předchozí systémové léčby rakoviny analogy somatostatinu
• Žádná předchozí expozice radionuklidové terapii peptidových receptorů
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M3814 (peposertib) v kombinaci s lutecium Lu 177 dotatátem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Počet bílých krvinek >= 2 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Alkalická fosfatáza =< 3 x ústavní ULN
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (podle Cockcroft-Gault [C-G])
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti se musí zotavit z nežádoucích účinků dříve podávaných terapeutických látek na stupeň toxicity 2 nebo nižší podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) 5.0
• Upozornění pro těhotenství: Muži a ženy by se měli vyvarovat těhotenství po dobu sedmi měsíců od data jejich poslední léčby lutecium Lu 177 dotatate. Je pozoruhodné, že beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) může být vylučován malým procentem neuroendokrinních tumorů (NET), takže kromě toho, že je markerem těhotenství, je také markerem tumoru. V důsledku toho mohou být pacientky NET s pozitivním beta-HCG (> 5 mIU/ml) na začátku studie způsobilé pro vstup do studie a léčbu, pokud lze těhotenství vyloučit z důvodu nedostatku očekávaného zdvojnásobení beta-HCG a negativního ultrazvukového vyšetření pánve. Normálně se u těhotných žen beta-HCG zdvojnásobuje každé 2 dny během prvních 4 týdnů těhotenství a každé 3,5 dne v týdnech 6 až 7. Mezi ženy ve fertilním věku patří všechny ženy, které prodělaly menarche a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii , bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ovariektomie) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců a u žen na hormonální substituční terapii pouze s dokumentovanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v plazmě > 35 mIU/ml). Dokonce i ženy, které k zabránění otěhotnění používají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony, nitroděložní tělísko (IUD) nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidní), praktikují abstinenci nebo tam, kde je partner sterilní (např. by měl být považován za plodný. Postmenopauzální ženy, kterým byla implantována oplodněná vajíčka, jsou rovněž považovány za ženy ve fertilním věku. Přijatelné metody antikoncepce mohou zahrnovat úplnou abstinenci podle uvážení zkoušejícího v případech, kdy věk, kariéra, životní styl nebo sexuální orientace pacientky zajišťuje compliance. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Spolehlivá antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) by měla být zachována po celou dobu studie a po dobu 7 měsíců po ukončení studijní léčby. Všechny ženy ve fertilním věku a mužští partneři musí používat dvoubariérovou metodu antikoncepce nebo praktikovat nepřetržitou abstinenci od heterosexuálního kontaktu po celou dobu studie a po dobu sedmi měsíců po ukončení poslední léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonně oprávněného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří prodělali velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před zařazením
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud dříve dostávali léčbu založenou na systémové radionuklidové terapii peptidových receptorů (PRRT).
• Pacienti s neschopností polykat perorální léky nebo s gastrointestinálním onemocněním omezujícím absorpci perorálních látek
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Známé mozkové metastázy, pokud tyto metastázy nebyly léčeny a stabilizovány po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze musí mít před zařazením do studie buď CT hlavy s kontrastem nebo MRI mozku, aby se dokumentovalo stabilní onemocnění
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M3814 (peposertib) nebo lutecium Lu 177 dotatate
• Předchozí zevní radioterapie na více než 50 % kostní dřeně (celého těla) bude vyloučena, jak určí fyzik radiační medicíny, který vypočítá objem expozice kostní dřeně v portálech předchozí radioterapie dělený objemem všech tkání obsahujících kostní dřeň . Tento poměr musí být menší než 50 procent

• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou medikaci nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19. Současné užívání substrátů CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem je také vyloučeno. Pacienti se mohou poradit s lékařem studie, aby určil, zda lze použít alternativní léky. Následující kategorie léků a bylinných doplňků musí být vysazeny alespoň po stanovenou dobu, než může být pacient léčen:

  • Silné induktory CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19: >= 3 týdny před léčbou ve studii
  • Silné inhibitory CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19: >= 1 týden před léčbou ve studii
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: >= 1 den před léčbou ve studii Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP450, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti, kteří nemohou ukončit souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI). Pacienti se mohou poradit se studijním lékařem, aby určil, zda lze takové léky přerušit. Ty musí být přerušeny >= 5 dní před studijní léčbou. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý
• Pacienti s probíhající aktivní infekcí nebo léčbou živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů od podání. Kromě toho se před vstupem do studie důrazně doporučuje provést negativní test polymerázové řetězové reakce (PCR) na infekci Covid-19 a v rámci studie pečlivě sledovat symptomy.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M3814 (peposertib) je inhibitor DNA-PK a lutecium Lu 177 dotatát je radionuklidová terapie peptidového receptoru s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M3814 (peposertib) a lutecium Lu 177 dotatate, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M3814 (peposertib) a lutecium Lu 177 dotatate a po dobu 2,5 měsíce po posledním ošetření lutecium Lu 177 dotatate
• Přerušte užívání dlouhodobě působících analogů somatostatinu (např. dlouhodobě působícího oktreotidu) po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby lutecium Lu 177 dotatate. Dlouhodobě působící analogy somatostatinu budou moci pokračovat, pokud má pacient v anamnéze karcinoidní syndrom a vyžaduje dlouhodobě působící analogy somatostatinu ke kontrole svého funkčního syndromu