Тестирование добавления противоракового препарата M3814 (Peposertib) к обычному лучевому лечению (Lutetium Lu 177 Dotatate) нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль с положительным дотататным сканированием (галлий 68 или медь 64) (по определению главного исследователя [PI]) в течение 6 месяцев до включения в исследование. Поражения на дотататном сканировании (галлий 68 или медь 64) считаются положительными, если максимальное стандартное значение поглощения (SUVmax) более чем в 2 раза превышает среднее стандартное значение поглощения (SUVmean) нормальной паренхимы печени. Пациенты должны иметь доступ к сканам дотатата галлия 68 или меди 64 для отправки на центральное рассмотрение перед зачислением.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению прогрессирование заболевания на основании критериев RECIST версии 1.1, подтвержденное КТ/МРТ, полученными в течение 12 месяцев до включения в исследование.
• Неэффективность хотя бы одного предшествующего системного лечения рака аналогами соматостатина.
• Отсутствие предшествующего воздействия радионуклидной терапией пептидных рецепторов
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании M3814 (пепосертиб) в комбинации с дотататом лютеция Lu 177 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Количество лейкоцитов >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x институциональная ВГН
• Щелочная фосфатаза = < 3 x ВГН учреждения
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 м ^ 2 (согласно Кокрофту-Голту [CG])
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты должны оправиться от нежелательных явлений ранее вводившихся терапевтических средств до степени токсичности 2 или ниже в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 5.0.
• Меры предосторожности при беременности: мужчины и женщины должны избегать беременности в течение семи месяцев после даты их последнего лечения дотататом лютеция Lu 177. Примечательно, что бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) может секретироваться небольшим процентом нейроэндокринных опухолей (НЭО), так что он не только является маркером беременности, но и онкомаркером. Следовательно, пациентки женского пола с положительным результатом бета-ХГЧ (> 5 мМЕ / мл) на исходном уровне могут иметь право на участие в исследовании и получать лечение, если беременность может быть исключена отсутствием ожидаемого удвоения бета-ХГЧ и отрицательным результатом УЗИ органов малого таза. Обычно у беременных женщин уровень бета-ХГЧ удваивается каждые 2 дня в течение первых 4 недель беременности и каждые 3,5 дня к 6-7 неделям беременности. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, у которых наступила менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомию). , двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не является постменопаузальным (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд, а у женщин, получающих заместительную гормональную терапию, только при подтвержденном уровне фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в плазме > 35 мМЕ/мл). Даже женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные противозачаточные гормоны, внутриматочную спираль (ВМС) или барьерные методы (диафрагму, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, практикуют воздержание или когда партнер бесплоден (например, вазэктомия). должны считаться способными к деторождению. Женщины в постменопаузе, которым имплантированы оплодотворенные яйцеклетки, также считаются способными к деторождению. Приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание по усмотрению исследователя в случаях, когда возраст, карьера, образ жизни или сексуальная ориентация пациента обеспечивают соблюдение режима. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Надежная контрацепция (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) следует поддерживать на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Все женщины детородного возраста и партнеры-мужчины должны использовать двойной барьерный метод контроля над рождаемостью или практиковать постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов на протяжении всего исследования и в течение семи месяцев после окончания последнего лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты исключаются, если они ранее получали терапию на основе радионуклидов системных пептидных рецепторов (PRRT).
• Пациенты с неспособностью глотать пероральные препараты или желудочно-кишечными заболеваниями, ограничивающими всасывание пероральных препаратов.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Известные метастазы в головной мозг, если только эти метастазы не лечились и не стабилизировались в течение как минимум 4 недель до включения в исследование. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны пройти либо КТ головы с контрастом, либо МРТ головного мозга, чтобы подтвердить стабилизацию заболевания до включения в исследование.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с M3814 (пепосертиб) или дотататом лютеция Lu 177.
• Предшествующая дистанционная лучевая терапия более 50% костного мозга (всего тела) будет исключена, как это будет определено физиком-радиологом, который рассчитает объем облучения костного мозга в предшествующих лучевых терапевтических порталах, разделенный на общий объем тканей, в которых находится костный мозг. . Это соотношение должно быть меньше 50 процентов.

• Пациенты, которые не могут прекратить прием сопутствующих лекарств или растительных добавок, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом также исключено. Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли использовать альтернативные лекарства. Следующие категории лекарств и травяных добавок должны быть прекращены, по крайней мере, на указанный период времени, прежде чем пациент сможет лечиться:

  • Сильные индукторы CYP3A4/5, CYP2C9 и CYP2C19: >= 3 недели до исследуемого лечения
  • Сильные ингибиторы CYP3A4/5, CYP2C9 и CYP2C19: >= 1 неделя до исследуемого лечения
  • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: >= 1 день до исследуемого лечения. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты, которые не могут прекратить прием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли прекратить прием таких лекарств. Их необходимо прекратить >= за 5 дней до исследуемого лечения. Пациентам не нужно прекращать прием карбоната кальция.
• Пациенты с продолжающейся активной инфекцией или лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель после введения дозы. Кроме того, перед включением в исследование настоятельно рекомендуется пройти отрицательный тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на инфекцию Covid-19, а также внимательно следить за симптомами в рамках исследования.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку M3814 (пепосертиб) является ингибитором ДНК-ПК, а дотатат ​​лютеция Lu 177 представляет собой радионуклидную терапию пептидных рецепторов с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M3814 (пепосертиб) и лютеция Lu 177 дотататом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится M3814 (пепосертиб) и лютеция Lu 177 дотататом. и в течение 2,5 месяцев после последней обработки дотататом лютеция Lu 177.
• Прекратите прием аналогов соматостатина длительного действия (например, октреотида длительного действия) как минимум за 4 недели до начала приема лютеция Lu 177 дотатата. Аналоги соматостатина длительного действия будут разрешены, если у пациента в анамнезе карциноидный синдром и ему требуются аналоги соматостатина длительного действия для контроля его/ее функционального синдрома.