Testando a adição de uma droga anticancerígena, M3814 (Peposertib), ao tratamento usual baseado em radiação (Lutetium Lu 177 Dotatate) para tumores neuroendócrinos pancreáticos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor neuroendócrino bem diferenciado histologicamente ou citologicamente confirmado com varredura de dotatato positiva (gálio 68 ou cobre 64) (conforme determinado pelo investigador principal do local [PI]) dentro de 6 meses antes da inscrição. As lesões na varredura de dotatato (gálio 68 ou cobre 64) são consideradas positivas se o valor máximo de captação padrão (SUVmax) for > 2 vezes o valor médio de captação padrão (SUVmean) do parênquima hepático normal. Os pacientes devem ter as varreduras de dotatato de gálio 68 ou cobre 64 disponíveis para enviar para revisão central antes da inscrição
• Os pacientes devem ter doença progressiva mensurável com base nos critérios RECIST, versão 1.1, evidenciada por tomografias/ressonâncias magnéticas obtidas até 12 meses antes da inscrição
• Falha de pelo menos um tratamento prévio de câncer sistêmico com análogos da somatostatina
• Sem exposição prévia à terapia com radionuclídeos receptores peptídicos
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de M3814 (peposertib) em combinação com lutécio Lu 177 dotatato em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem de glóbulos brancos >= 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina = < 3 x LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (de acordo com o Cockcroft-Gault [C-G])
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos de agentes terapêuticos administrados anteriormente para toxicidade de grau 2 ou menos, de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0
• Precaução na Gravidez: Homens e mulheres devem evitar a gravidez por sete meses após a data de seu último tratamento com lutécio Lu 177 dotatate. Vale ressaltar que a beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) pode ser secretada por uma pequena porcentagem de tumores neuroendócrinos (TNE), de forma que, além de ser um marcador de gravidez, também é um marcador tumoral. Consequentemente, pacientes do sexo feminino com TNE com beta-HCG positivo (> 5 mIU/mL) no início do estudo podem ser elegíveis para entrar no estudo e receber tratamento se a gravidez puder ser excluída por falta de duplicação esperada de beta-HCG e ultrassonografia pélvica negativa. Normalmente, em mulheres grávidas, o beta-HCG dobra a cada 2 dias durante as primeiras 4 semanas de gravidez e a cada 3,5 dias nas semanas 6 a 7. , laqueadura tubária bilateral ou ovariectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa (definida como amenorréia > 12 meses consecutivos e, para mulheres em terapia de reposição hormonal, apenas com nível documentado de hormônio folículo-estimulante [FSH] > 35 mIU/mL). Mesmo as mulheres que estão usando hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetados, um dispositivo intrauterino (DIU) ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicida) para prevenir a gravidez, estão praticando abstinência ou onde o parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar. As mulheres na pós-menopausa que têm óvulos fertilizados implantados também são consideradas com potencial para engravidar. Métodos aceitáveis ​​de contracepção podem incluir abstinência total, a critério do investigador, nos casos em que a idade, carreira, estilo de vida ou orientação sexual do paciente garantem a adesão. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Contracepção confiável (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) deve ser mantida durante todo o estudo e por 7 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Todas as mulheres com potencial para engravidar e parceiros do sexo masculino devem usar um método de controle de natalidade de barreira dupla ou praticar abstinência contínua de contato heterossexual durante o estudo e por sete meses após o término do último tratamento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível.

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram grandes procedimentos cirúrgicos nas 4 semanas anteriores à inscrição
• Os pacientes são excluídos se receberam terapias baseadas em terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos sistêmicos (PRRT) anteriores
• Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais ou doença gastrointestinal limitando a absorção de agentes orais
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Metástases cerebrais conhecidas, a menos que essas metástases tenham sido tratadas e estabilizadas por pelo menos 4 semanas, antes da inclusão no estudo. Pacientes com histórico de metástases cerebrais devem ter uma tomografia computadorizada com contraste ou ressonância magnética cerebral para documentar a doença estável antes da inscrição no estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M3814 (peposertib) ou lutetium Lu 177 dotatate
• Radioterapia de feixe externo anterior para mais de 50% da medula óssea (corpo inteiro) será excluída, conforme determinado por um físico de medicina de radiação que calculará o volume de exposição da medula óssea em portais de radioterapia anteriores dividido pelo volume total de tecidos que abrigam a medula óssea . Essa proporção deve ser inferior a 50 por cento

• Pacientes que não podem descontinuar medicamentos concomitantes ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou fortes indutores das isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19 do citocromo P450 (CYP). O uso concomitante de substratos CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito também está excluído. Os pacientes podem conversar com o médico do estudo para determinar se medicamentos alternativos podem ser usados. As seguintes categorias de medicamentos e suplementos fitoterápicos devem ser descontinuados por pelo menos o período de tempo especificado antes que o paciente possa ser tratado:

  • Indutores fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 3 semanas antes do tratamento do estudo
  • Inibidores fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 1 semana antes do tratamento do estudo
  • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito: >= 1 dia antes do tratamento do estudo Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores das enzimas CYP450 não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs) concomitantes. Os pacientes podem consultar o médico do estudo para determinar se tais medicamentos podem ser descontinuados. Estes devem ser descontinuados >= 5 dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes não precisam interromper o carbonato de cálcio
• Pacientes com infecção ativa em curso ou tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após a administração. Além disso, um teste negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) para infecção por Covid-19 é altamente recomendado antes de entrar no estudo e um acompanhamento próximo dos sintomas dentro do estudo
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque M3814 (peposertib) é um inibidor de DNA-PK e lutécio Lu 177 dotatato é uma terapia de radionuclídeo receptor de peptídeo com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M3814 (peposertib) e lutetium Lu 177 dotatate, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M3814 (peposertib) e lutetium Lu 177 dotatate e por 2,5 meses após o último tratamento com lutécio Lu 177 dotatato
• Interrompa os análogos de somatostatina de ação prolongada (por exemplo, octreotida de ação prolongada) por pelo menos 4 semanas antes de iniciar lutécio Lu 177 dotatato. Os análogos de somatostatina de ação prolongada poderão continuar se o paciente tiver uma história de síndrome carcinoide e necessitar de análogos de somatostatina de ação prolongada para controle de sua síndrome funcional