测试将抗癌药物 M3814 (Peposertib) 添加到胰腺神经内分泌肿瘤的常规放射治疗（Lutetium Lu 177 Dotatate）中

纳入标准：

• 患者必须在入组前 6 个月内经组织学或细胞学证实为分化良好的神经内分泌肿瘤，且 dotatate 扫描呈阳性（镓 68 或铜 64）（由现场主要研究者 [PI] 确定）。 如果最大标准摄取值 (SUVmax) > 正常肝实质平均标准摄取值 (SUVmean) 的 2 倍，则 dotatate 扫描（镓 68 或铜 64）上的病变被认为是阳性的。 患者必须有可用的镓 68 或铜 64 点状扫描，以便在入组前送交集中审查
• 患者必须根据 RECIST 标准 1.1 版患有可测量的进展性疾病，并在入组前 12 个月内获得 CT/MRI 扫描证明
• 使用生长抑素类似物至少进行过一次全身性癌症治疗失败
• 未曾接受过肽受体放射性核素治疗
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 M3814 (peposertib) 与 Lutetium Lu 177 dotatate 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞计数 >= 2,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 血红蛋白 >= 8.0 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
• 碱性磷酸酶 =< 3 x 机构 ULN
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min/1.73 m^2（根据 Cockcroft-Gault [C-G]）
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0，患者必须已从先前使用的治疗药物的不良事件中恢复到 2 级或更低的毒性
• 怀孕注意事项：男性和女性在最后一次使用镥 177 dotatate 治疗之日起七个月内应避免怀孕。 值得注意的是，β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 可能由一小部分神经内分泌肿瘤 (NET) 分泌，因此，除了作为妊娠标志物外，它还是一种肿瘤标志物。 因此，基线时 β-HCG 呈阳性（> 5 mIU/mL）的 NET 女性患者可以有资格进入研究并接受治疗，前提是可以通过缺乏预期的 β-HCG 加倍和阴性盆腔超声排除妊娠。 通常，在怀孕的受试者中，β-HCG 在怀孕的前 4 周内每 2 天翻一番，到第 6 至 7 周每 3.5 天翻一番。有生育能力的女性包括任何经历过月经初潮且未成功进行绝育手术（子宫切除术）的女性、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或非绝经后（定义为闭经 > 连续 12 个月，并且对于接受激素替代治疗的女性，仅记录的血浆促卵泡激素 [FSH] 水平 > 35 mIU/mL）。 即使是使用口服、植入或注射避孕激素、宫内节育器 (IUD) 或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精剂）来预防怀孕、实行禁欲或伴侣不育（例如输精管结扎术）的女性应该被认为具有生育潜力。 植入受精卵的绝经后妇女也被认为具有生育潜力。 可接受的避孕方法可能包括在患者的年龄、职业、生活方式或性取向确保依从性的情况下由研究者酌情完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 可靠的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）应在整个研究期间和研究治疗停止后的 7 个月内保持。 所有有生育能力的女性和男性伴侣必须使用双重屏障避孕方法或在整个研究期间和最后一次治疗结束后的七个月内持续戒断异性接触
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 参与者也符合资格。

排除标准：

• 入组前 4 周内接受过大手术的患者
• 如果患者之前接受过基于全身肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 的治疗，则他们被排除在外
• 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病限制口服药物吸收的患者
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 已知的脑转移，除非在参加研究之前这些转移已被治疗并稳定至少 4 周。 有脑转移病史的患者必须在参加研究前进行头部增强 CT 或脑部 MRI 以记录病情稳定
• 归因于与 M3814（peposertib）或镥 Lu 177 dotatate 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 先前对超过 50% 的骨髓（全身）进行的外部束放射治疗将被排除在外，这由放射医学物理学家确定，他将计算先前放射治疗入口中的骨髓暴露量除以总骨髓携带组织的体积. 此比率必须小于 50%

• 不能停用作为细胞色素 P450 (CYP) 同工酶 CYP3A4/5、CYP2C9 和 CYP2C19 的强抑制剂或强诱导剂的伴随药物或草药补充剂的患者。 同时使用具有窄治疗指数的 CYP3A4/5 底物也被排除在外。 患者可以与研究医生协商以确定是否可以使用替代药物。 在患者接受治疗之前，必须至少停用以下类别的药物和草药补充剂达规定的时间：

  • CYP3A4/5、CYP2C9 和 CYP2C19 的强诱导剂：>= 研究治疗前 3 周
  • CYP3A4/5、CYP2C9 和 CYP2C19 的强抑制剂：>= 研究治疗前 1 周
  • 具有窄治疗指数的 CYP3A4/5 底物：>= 研究治疗前 1 天 接受任何 CYP450 酶抑制剂或诱导剂药物或物质的患者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 不能停用伴随质子泵抑制剂 (PPI) 的患者。 患者可以与研究医生协商以确定是否可以停用此类药物。 必须在研究治疗前 >= 5 天停用这些药物。 患者无需停用碳酸钙
• 持续活动性感染或在给药后 4 周内接受减毒活疫苗治疗的患者。 此外，强烈建议在进入研究前对 Covid-19 感染进行阴性聚合酶链反应 (PCR) 检测，并在研究期间密切跟踪症状
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 M3814 (peposertib) 是一种 DNA-PK 抑制剂，而镥 177 dotatate 是一种肽受体放射性核素疗法，具有致畸或堕胎作用的潜力。 由于母体接受 M3814 (peposertib) 和镥 177 dotatate 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 M3814 (peposertib) 和镥 177 dotatate 治疗，则应停止母乳喂养以及最后一次镥 Lu 177 dotatate 治疗后的 2.5 个月
• 在开始使用 Lutetium Lu 177 dotatate 之前至少 4 周停用长效生长抑素类似物（例如，长效奥曲肽）。 如果患者有类癌综合征病史并且需要长效生长抑素类似物来控制他/她的功能性综合征，则允许继续使用长效生长抑素类似物