Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, le M3814 (Peposertib), au traitement habituel basé sur la radiothérapie (Lutetium Lu 177 Dotatate) pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur neuroendocrine bien différenciée histologiquement ou cytologiquement confirmée avec une scintigraphie au dotatate positive (gallium 68 ou cuivre 64) (tel que déterminé par l'investigateur principal du site [IP]) dans les 6 mois précédant l'inscription. Les lésions sur le dotatate scan (gallium 68 ou cuivre 64) sont considérées comme positives si la valeur d'absorption standard maximale (SUVmax) est > 2 fois la valeur d'absorption standard moyenne (SUVmean) du parenchyme hépatique normal. Les patients doivent disposer des analyses de dotatate de gallium 68 ou de cuivre 64 à envoyer pour examen central avant l'inscription
• Les patients doivent avoir une maladie évolutive mesurable basée sur les critères RECIST, version 1.1, mise en évidence par des tomodensitogrammes / IRM obtenus dans les 12 mois précédant l'inscription
• Échec d'au moins un traitement anticancéreux systémique antérieur avec des analogues de la somatostatine
• Aucune exposition antérieure à la thérapie par radionucléide récepteur peptidique
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M3814 (peposertib) en association avec le dotatate de lutétium Lu 177 chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nombre de globules blancs >= 2 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Phosphatase alcaline =< 3 x LSN institutionnelle
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (selon le Cockcroft-Gault [C-G])
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patients doivent avoir récupéré des événements indésirables d'agents thérapeutiques précédemment administrés jusqu'à une toxicité de grade 2 ou moins selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0
• Précaution pendant la grossesse : Les hommes et les femmes doivent éviter une grossesse pendant sept mois après la date de leur dernier traitement par le dotatate de lutétium Lu 177. Il convient de noter que la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) peut être sécrétée par un petit pourcentage de tumeurs neuroendocrines (NET), de sorte qu'en plus d'être un marqueur de grossesse, c'est aussi un marqueur tumoral. Par conséquent, les patientes TNE avec bêta-HCG positif (> 5 mUI/mL) au départ peuvent être éligibles pour participer à l'étude et recevoir un traitement si une grossesse peut être exclue en raison de l'absence de doublement attendu du bêta-HCG et d'une échographie pelvienne négative. Normalement, chez les femmes enceintes, la bêta-HCG double tous les 2 jours pendant les 4 premières semaines de grossesse et tous les 3,5 jours pendant les semaines 6 à 7. Les femmes en âge de procréer comprennent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie). , ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs, et pour les femmes sous hormonothérapie substitutive, uniquement avec un taux plasmatique documenté d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 35 mUI/mL). Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectées, un dispositif intra-utérin (DIU) ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicide) pour prévenir la grossesse, pratiquent l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considérée comme étant en âge de procréer. Les femmes ménopausées qui ont implanté des ovules fécondés sont également considérées comme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale à la discrétion de l'investigateur dans les cas où l'âge, la carrière, le mode de vie ou l'orientation sexuelle du patient garantissent l'observance. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Une contraception fiable (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) doit être maintenue tout au long de l'étude et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement de l'étude. Toutes les femmes en âge de procréer et les partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception à double barrière ou pratiquer une abstinence continue de tout contact hétérosexuel tout au long de l'étude et pendant sept mois après la fin du dernier traitement
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi des interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Les patients sont exclus s'ils ont déjà reçu des thérapies systémiques à base de radionucléide récepteur peptidique (PRRT)
• Patients ayant une incapacité à avaler des médicaments oraux ou une maladie gastro-intestinale limitant l'absorption des agents oraux
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Métastases cérébrales connues, à moins que ces métastases n'aient été traitées et stabilisées pendant au moins 4 semaines, avant l'inscription à l'étude. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir soit un scanner crânien avec contraste, soit une IRM cérébrale pour documenter une maladie stable avant l'inscription à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à M3814 (peposertib) ou au lutétium Lu 177 dotatate
• Une radiothérapie externe antérieure à plus de 50 % de la moelle osseuse (corps entier) sera exclue, comme déterminé par un physicien en radiothérapie qui calculera le volume d'exposition de la moelle osseuse dans les portails de radiothérapie antérieurs divisé par le volume total de la moelle osseuse hébergeant des tissus . Ce ratio doit être inférieur à 50 %

• Les patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments concomitants ou les suppléments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 et CYP2C19. L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit est également exclue. Les patients peuvent consulter le médecin de l'étude pour déterminer si d'autres médicaments peuvent être utilisés. Les catégories suivantes de médicaments et de suppléments à base de plantes doivent être interrompues pendant au moins la période de temps spécifiée avant que le patient puisse être traité :

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C9 et du CYP2C19 : > = 3 semaines avant le traitement de l'étude
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C9 et du CYP2C19 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude
  • Substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit : > = 1 jour avant le traitement à l'étude Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du CYP450 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) concomitants. Les patients peuvent s'entretenir avec le médecin de l'étude pour déterminer si ces médicaments peuvent être interrompus. Ceux-ci doivent être interrompus >= 5 jours avant le traitement de l'étude. Les patients n'ont pas besoin d'arrêter le carbonate de calcium
• Patients présentant une infection active en cours ou un traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant l'administration. De plus, un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) négatif pour l'infection à Covid-19 est fortement recommandé avant d'entrer dans l'étude, et un suivi étroit des symptômes au sein de l'étude
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M3814 (peposertib) est un inhibiteur de l'ADN-PK et le lutétium Lu 177 dotatate est une thérapie par radionucléide récepteur peptidique avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par M3814 (peposertib) et lutétium Lu 177 dotatate, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par M3814 (peposertib) et lutétium Lu 177 dotatate et pendant 2,5 mois après le dernier traitement au lutétium Lu 177 dotatate
• Interrompre les analogues de la somatostatine à action prolongée (par exemple, l'octréotide à action prolongée) pendant au moins 4 semaines avant de commencer le dotatate de lutétium Lu 177. Les analogues de la somatostatine à action prolongée seront autorisés à continuer si le patient a des antécédents de syndrome carcinoïde et nécessite des analogues de la somatostatine à action prolongée pour contrôler son syndrome fonctionnel