Testen der Zugabe eines Anti-Krebs-Medikaments, M3814 (Peposertib), zur üblichen strahlenbasierten Behandlung (Lutetium Lu 177 Dotatate) für neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme einen histologisch oder zytologisch bestätigten, gut differenzierten neuroendokrinen Tumor mit positivem Dotat-Scan (Gallium 68 oder Kupfer 64) (wie vom Hauptprüfarzt des Standorts [PI] bestimmt) haben. Läsionen im Dotatat-Scan (Gallium 68 oder Kupfer 64) gelten als positiv, wenn der maximale Standardaufnahmewert (SUVmax) > 2-mal der mittlere Standardaufnahmewert (SUVmean) des normalen Leberparenchyms ist. Die Patienten müssen die Gallium 68- oder Kupfer 64-Dotat-Scans zur Verfügung haben, um sie vor der Aufnahme zur zentralen Überprüfung einzusenden
• Die Patienten müssen eine messbare fortschreitende Erkrankung haben, basierend auf den RECIST-Kriterien, Version 1.1, nachgewiesen durch CT/MRT-Scans, die innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung durchgeführt wurden
• Versagen mindestens einer vorherigen systemischen Krebsbehandlung mit Somatostatin-Analoga
• Keine vorherige Exposition gegenüber einer Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von M3814 (Peposertib) in Kombination mit Lutetium-Lu-177-Dotatat bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Anzahl weißer Blutkörperchen >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Alkalische Phosphatase = < 3 x institutioneller ULN
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (gemäß Cockcroft-Gault [C-G])
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen zuvor verabreichter Therapeutika bis zu einem Toxizitätsgrad von 2 oder weniger gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 erholt haben
• Schwangerschaftsvorsorge: Männer und Frauen sollten eine Schwangerschaft für sieben Monate nach dem Datum ihrer letzten Behandlung mit Lutetium Lu 177-Dotatat vermeiden. Es ist bemerkenswert, dass beta-humanes Choriongonadotropin (HCG) von einem kleinen Prozentsatz von neuroendokrinen Tumoren (NET) sezerniert werden kann, so dass es zusätzlich zu seiner Funktion als Schwangerschaftsmarker auch ein Tumormarker ist. Folglich können NET-Patientinnen mit positivem Beta-HCG (> 5 mIU/ml) zu Studienbeginn an der Studie teilnehmen und eine Behandlung erhalten, wenn eine Schwangerschaft aufgrund des Fehlens einer erwarteten Verdoppelung des Beta-HCG und eines negativen Beckenultraschalls ausgeschlossen werden kann. Normalerweise verdoppelt sich das Beta-HCG bei Schwangeren alle 2 Tage während der ersten 4 Schwangerschaftswochen und alle 3,5 Tage in den Wochen 6 bis 7. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die Menarche hatten und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie) unterzogen haben , bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovariektomie) oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate und für Frauen unter Hormonersatztherapie nur mit einem dokumentierten Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] > 35 mIU/ml). Sogar Frauen, die orale, implantierte oder injizierte Verhütungshormone, ein Intrauterinpessar (IUP) oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizid) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, Abstinenz praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie) sollte als gebärfähig angesehen werden. Frauen nach der Menopause, denen befruchtete Eizellen implantiert wurden, gelten ebenfalls als gebärfähig. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden kann nach Ermessen des Prüfarztes die vollständige Abstinenz in Fällen gehören, in denen das Alter, die Karriere, der Lebensstil oder die sexuelle Orientierung der Patientin die Compliance gewährleisten. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) sollte während der gesamten Studie und für 7 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung aufrechterhalten werden. Alle Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Partner müssen während der gesamten Studie und für sieben Monate nach dem Ende der letzten Behandlung eine Doppelbarrierenmethode zur Empfängnisverhütung anwenden oder kontinuierliche Abstinenz von heterosexuellen Kontakten praktizieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich in den 4 Wochen vor der Aufnahme größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie zuvor eine systemische Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT)-basierte Therapien erhalten haben
• Patienten mit einer Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Wirkstoffe einschränkt
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Bekannte Hirnmetastasen, es sei denn, diese Metastasen wurden mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie behandelt und stabilisiert. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen entweder ein Kopf-CT mit Kontrastmittel oder eine MRT des Gehirns haben, um eine stabile Erkrankung vor der Aufnahme in die Studie zu dokumentieren
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M3814 (Peposertib) oder Lutetium-Lu-177-Dotatat zurückzuführen sind
• Eine vorherige externe Bestrahlung von mehr als 50 % des Knochenmarks (Ganzkörper) wird ausgeschlossen, wie von einem Strahlenmedizinphysiker bestimmt, der das Volumen der Knochenmarkexposition in früheren Strahlentherapieportalen geteilt durch das Volumen des gesamten Knochenmarkgewebes berechnet . Dieses Verhältnis muss weniger als 50 Prozent betragen

• Patienten, die Begleitmedikationen oder pflanzliche Präparate, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP3A4/5, CYP2C9 und CYP2C19 sind, nicht absetzen können. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4/5-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist ebenfalls ausgeschlossen. Die Patienten können sich mit dem Prüfarzt beraten, um festzustellen, ob alternative Medikamente verwendet werden können. Die folgenden Kategorien von Medikamenten und pflanzlichen Präparaten müssen mindestens für den angegebenen Zeitraum abgesetzt werden, bevor der Patient behandelt werden kann:

  • Starke Induktoren von CYP3A4/5, CYP2C9 und CYP2C19: >= 3 Wochen vor Studienbehandlung
  • Starke Inhibitoren von CYP3A4/5, CYP2C9 und CYP2C19: >= 1 Woche vor Studienbehandlung
  • Substrate von CYP3A4/5 mit einer engen therapeutischen Breite: >= 1 Tag vor Studienbehandlung Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP450-Enzymen sind, sind nicht geeignet. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten, die gleichzeitig Protonenpumpenhemmer (PPI) nicht absetzen können. Die Patienten können sich mit dem Prüfarzt beraten, um festzustellen, ob solche Medikamente abgesetzt werden können. Diese müssen >= 5 Tage vor Studienbehandlung abgesetzt werden. Die Patienten müssen Calciumcarbonat nicht absetzen
• Patienten mit anhaltender aktiver Infektion oder Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung. Darüber hinaus wird vor Beginn der Studie ein negativer Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) für eine Covid-19-Infektion sowie eine engmaschige Nachverfolgung der Symptome innerhalb der Studie dringend empfohlen
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M3814 (Peposertib) ein DNA-PK-Inhibitor ist und Lutetium Lu 177 Dotatat eine Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit M3814 (Peposertib) und Lutetium Lu 177-Dotatat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit M3814 (Peposertib) und Lutetium Lu 177-Dotatat behandelt wird und für 2,5 Monate nach der letzten Behandlung mit Lutetium Lu 177 Dotatat
• Setzen Sie lang wirkende Somatostatin-Analoga (z. B. lang wirkendes Octreotid) mindestens 4 Wochen lang ab, bevor Sie mit Lutetium Lu 177 Dotatat beginnen. Lang wirkende Somatostatin-Analoga dürfen weiter verabreicht werden, wenn der Patient in der Vorgeschichte ein Karzinoid-Syndrom hatte und lang wirkende Somatostatin-Analoga zur Kontrolle seines funktionellen Syndroms benötigt