急性静脈瘤出血に対する内視鏡的介入のタイミング：RCT (TEACH)

研究デザイン

この試験では、単一施設の前向き並列群無作為化臨床試験を実施する予定です。 研究プロトコルは、標準プロトコル項目規則を遵守します: 介入試験の推奨事項 (SPIRIT) 2013. 主催団体のリーダーは、プロトコルの監視を厳格に実施します。 緊急内視鏡検査群と非緊急内視鏡検査群の間で、急性静脈瘤出血（AVB）を伴う肝硬変患者の再出血率の改善の有効性を比較する予定です。 この治験は、南京大学医学部附属金陵医院の消化器・肝臓科が担当し、患者募集、内視鏡介入、入院教育、院内看護、その後のフォローアップ業務などを行う。 インフォームドコンセントフォームすべての患者から登録前に署名され、金陵病院の倫理委員会からの承認が得られています (最終承認倫理番号 DZQH-KYLL-21-0101)。

情報処理

私たちの部門の 2 人の研究者は、データの収集と保管を担当しています。 1 人の調査員が、もう 1 人の調査員が収集したデータを検査します。 検査が完了した後、分析者に公開されたデータは秘密にされ、調査員によって構築されたオフライン データベースに入力されます。 すべてのデータの保管が完了するとすぐに、2 人の捜査官が二重の検査を行います。 収集されたデータは、データ分析に使用されます。 研究者は研究プロトコルに厳密に従い、欠落データの発生を最小限に抑えるために、タイムリーにデータを検査、収集、記録、および保存します。 ごく一部の患者でデータの欠落が発生した場合は、多重代入で処理します。 それらを本物の医療記録と比較してソースデータの検証を行い、レジストリデータの正確性、完全性、および代表性を評価します。

患者登録

2021 年 3 月から 2023 年 12 月にかけて、推定 400 人の患者が連続して研究に参加する予定です。 患者またはその法定代理人は、研究手順に参加する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。 末期肝疾患 (MELD) スコア、Child-Pugh スコア、肝硬変急性胃腸出血 (CAGIB) スコア、および元の GBS のモデルは、修正版の代わりに 22、各患者の状態を評価するために使用されます。

サンプルサイズ

Ardevol A らの研究によると、入院後 6 時間以内に内視鏡検査を受けた 646 人の AVH 肝硬変患者の 45 日間の再出血率は 26% で、Chen PH らによる別の研究と同様でした。は、全体の 6 週間の再出血率が 25.7% であると報告しました。 次に、この探索的試験を実施し、さらなる確認試験のサポートを提供するために、14% の臨床的に有意な差を想定しました。 次に、各グループに少なくとも 189 人の患者がいると、統計的検出力が 80%、両側 α レベルが 5% の違い (26% 対 40%) が明らかになると計算しました。 離脱とフォローアップの喪失を考慮して、サンプルサイズはグループあたり200人の患者に増加しました。

ランダム化と時間設定

適格な患者は、胃腸科の相談後6時間以内または6〜24時間以内に内視鏡的介入を受けるために1：1の比率でランダムに割り当てられます。 無作為化は、年齢（60歳以上または

AVH、持続性出血、および再出血の制御

内視鏡下の AVH は、主に食道または胃の静脈瘤からの血液の噴出または浸出を指します。ただし、血液の噴出や浸出が検出されない場合は、胃の巨大な血腫とともに静脈瘤に付着した血栓柱頭も内視鏡検査でAVHの一種と見なされます。 AVH の制御とは、最初の内視鏡的介入後 24 時間以内に持続的な出血の兆候がないことを指します。それ以外の場合、患者は、次の項目の少なくとも 1 つの発生として定義される持続性出血があると見なされます。 (II) 出血性ショックの発生。 (III) 輸血なしでヘモグロビン値が 30 g/L 低下する。 再出血とは、AVH の制御後に出血が再発することを指し、次の項目の少なくとも 1 つが発生することと定義されます。(I) 吐血、下血または血便。 (II) SBP が元のレベルから 20 mmHg を超えて減少するか、心拍数が 20 回/分増加する。 (III) 輸血なしでヘモグロビン値が 30 g/L 低下する。 出血が持続または再出血している患者は、患者の状態と希望に応じて、直ちに二次内視鏡的介入を受けるか、他のサルベージ治療（手術、経皮経肝静脈塞栓術[PTVE]または経頸静脈肝内門脈全身ステントシャント[TIPSS]）に移されます。 この試験では、急性出血および再出血の大​​部分が食道胃静脈瘤によって引き起こされますが、非静脈瘤因子によって引き起こされる急性出血および再出血も記録され、統計分析に含まれます。

処理

(I) 内視鏡的介入の前: すべての患者は、高用量 PPI (8 mg/h) およびソマトスタチン (250 μg/h) の中断のない静脈内投与および抗生物質予防を受けます。 (II) 最初​​の内視鏡的介入: 内視鏡下で静脈瘤以外の出血がある患者は、この試験から除外されません。患者は包含基準と除外基準に従って厳密にスクリーニングされるため、理論的にはこれらの患者は多くありません。 さらに、プロのアカデミック統計学者が、治療意図分析とプロトコルごとの分析を行います。これらについては、次の統計分析で詳しく説明します。 AVH の基準を満たす患者の場合、ヒストアクリル注射、硬化療法、静脈瘤結紮、被覆ステント、またはこれらの組み合わせなど、多数の方法を適用できます。 患者の位置は、内視鏡下で最良の視野を露出するように選択され、内視鏡用の外部カニューレを使用して窒息を防ぐことができます。 さらに、最初の内視鏡的介入は、出血部位のみを対象とします。 内視鏡治療後、病状に応じて一般病棟または集中治療室（ICU）へ移動します。 (III) 最初​​の内視鏡的介入の後: すべての患者は、継続的な高用量 PPI (8 mg/h) とソマトスタチンの静脈内注入 (250 μg/h) で 72 時間治療されます。 120時間以内;フォローアップ中、経口プロプラノロールおよび超音波ガイド下ヒストアクリル注射は、患者の状態に応じた二次予防手段として使用できます。

(IV) 救急内視鏡チームは、内視鏡歴10年以上、内視鏡下静脈瘤止血500例以上の経験を持つ経験豊富な内視鏡医3名で構成されています。 さらに、内視鏡治療器具の使用と内視鏡医との協力に習熟した経験豊富な内視鏡看護師も数名含まれます。

フォローアップ時間

無作為化の後、フォローアップ作業が開始されます。 含まれるすべての患者は、AVHを制御した後、42日以上追跡されます。 患者の状態が安定したら、患者の希望と法定代理人に従って、静脈瘤のさらなる治療が決定されます。 コンプライアンスが良好な患者には、5日間のAVHコントロール後に標準的な内視鏡による二次予防が行われ、フォローアップ時間は週に1回です。 さらなる内視鏡的介入を受け入れることを拒否する患者は、毎週のフォローアップのみを受けます。 フォローアップは、電話または外来診察の形で行うことができます。 フォローアップは、死亡時またはフォローアップ期限に従って完了したと見なされます。

統計分析

緊急内視鏡検査群と非緊急内視鏡検査群の間の主要な有効性エンドポイントの一次分析は、内視鏡的介入を受けるかどうかに関係なく、研究療法グループに無作為に割り付けられたすべての患者を含む、治療意図のある集団で実施されます。 欠落しているエンドポイントを補完するために、マルコフ連鎖モンテカルロ法による複数の補完が適用されます。 二次分析は、主要なプロトコル違反やフォローアップの損失なしに、意図された内視鏡的介入を受けるすべての患者を含む、プロトコルごとの集団に基づいて行われます。

記述統計を使用して、ベースライン変数に関して、緊急内視鏡グループと非緊急内視鏡グループにランダム化された患者を比較します。 連続変数は、平均と標準偏差 (正規分布) または中央値と四分位範囲 (非正規分布) として表されます。 連続変数の正規性の評価は、Shapiro-Wilk 検定を使用して実行されます。 カテゴリ変数は、度数とパーセンテージとして計算されます。

一次分析では、42 日以内の再出血率を、カイ 2 乗検定と Cochran-Mantel-Haenszel 検定を使用して 2 つのグループ間で比較し、それらの差と対応する 95% 信頼区間 (CI) を計算します。 さらに、カプラン・マイヤー法を使用して再出血率を推定します。 ログランク検定を使用して、2 つのグループ間の再出血率の差を比較します。 Cox 比例ハザード回帰モデルを使用して、ハザード比 (HR) とその 95% CI を推定します。 比例ハザードの仮定は、Schoenfeld 残差検定を使用して評価されます。 さらに、コックス回帰モデルを実行して、主要な有効性エンドポイントに関する内視鏡検査の一貫性を評価し、無作為化層化因子を考慮します。 年齢、SBP、および脈拍数を除いて、サブグループ分析には、性別、CAGIB スコア、肝疾患の重症度なども含まれていました。 これらのサブグループ分析では、主要な有効性エンドポイントの HR と 95% CI がサブグループごとに計算され、サブグループの違いは、モデルのサブグループごとの治療グループの相互作用のテストに基づいて評価されます。 さらに、コックス回帰モデルは感度分析としても実行され、臨床的に重要なベースライン特性（年齢、性別、CAGIB スコア、Child-Pugh スコア、MELD など）を考慮しながら、主要な有効性エンドポイントに対する内視鏡検査の効果を評価しますスコアなど）。 両側 p 値が使用され、p 値 < 0.05 は統計的有意性を示します。

二次有効性エンドポイントは、プロトコルごとの集団で評価され、割合の違いについてはカイ二乗検定、正規分布データと非正規分布データについてはスチューデントの t 検定とウィルコクソンの順位和検定を使用して 2 つのグループ間でそれぞれ比較されます。 二次有効性エンドポイントの結果も 95% CI で表示されます。 多重度は調整されないため、有効性に関する副次評価項目の分析結果は探索的と解釈する必要があります。 すべての分析は、SAS ソフトウェア (バージョン 9.4; SAS Institute、Cary、NC) を使用して実行されます。