Timing af endoskopisk intervention for akut varicealblødning: en RCT (TEACH)

Studere design

I dette forsøg planlægger vi at udføre et enkelt-centreret, prospektivt, parallel-gruppe randomiseret klinisk forsøg. Undersøgelsesprotokollen overholder reglerne for Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Lederen af ​​den sponsorerende organisation implementerer strengt tilsyn med protokollen. Vi har til hensigt at sammenligne effektiviteten af ​​at forbedre genblødningshyppigheden hos cirrosepatienter med akut varicealblødning (AVB) mellem de presserende endoskopi- og ikke-hastende endoskopigrupper. Afdeling for gastroenterologi og hepatologi, tilknyttet Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University vil tage det fulde ansvar for dette forsøg, herunder rekruttering af patienter, endoskopisk intervention, indlæggelsesuddannelse, sygepleje på hospitalet, efterfølgende opfølgningsarbejde osv. Formularer til informeret samtykke fra hver patient vil blive underskrevet før tilmelding, og godkendelse fra de etiske komiteer på Jinling Hospital er opnået (det endelige autoriserede etiske nr. DZQH-KYLL-21-0101).

Databehandling

To efterforskere i vores afdeling er ansvarlige for dataindsamling og opbevaring. En investigator vil inspicere de data, der er indsamlet af den anden investigator. Efter at have afsluttet inspektionen vil dataene, som er åbne for analytikerne, blive holdt hemmeligt og indlæst i den offline database, som efterforskerne har opbygget. Så snart de er færdige med al datalagring, vil de to efterforskere foretage en dobbelt inspektion. De indsamlede data vil blive brugt til dataanalyse. Efterforskerne vil nøje følge undersøgelsesprotokollen for at inspicere, indsamle, registrere og opbevare dataene rettidigt for at minimere forekomsten af ​​manglende data. Hvis manglende data forekommer hos en lille procentdel af patienterne, vil vi håndtere det med multiple imputation. Vi vil udføre kildedataverifikation ved at sammenligne dem med autentiske lægejournaler for at vurdere nøjagtigheden, fuldstændigheden og repræsentativiteten af ​​registerdata.

Patientindskrivning

Det anslås, at 400 patienter vil blive fortløbende inkluderet i undersøgelsen mellem marts 2021 og december 2023. Patienter eller deres lovpligtige repræsentanter skal give skriftligt, informeret samtykke, før de deltager i nogen af ​​undersøgelsesprocedurerne. Modellen for end-stage leversygdom (MELD) score, Child-Pugh score, cirrhosis akut gastrointestinal blødning (CAGIB) score og original GBS, i stedet for den modificerede version22, vil blive brugt til at evaluere hver patients tilstand.

Prøvestørrelse

Ifølge en undersøgelse foretaget af Ardevol A et al. blandt 646 cirrosepatienter med AVH, som gennemgik endoskopi inden for 6 timer efter indlæggelsen, var 45-dages genblødningshyppigheden 26 %, hvilket svarede til den i en anden undersøgelse foretaget af Chen PH et al. rapporterede, at den samlede 6-ugers genblødningsrate var 25,7 %. Derefter antog vi en klinisk signifikant forskel på 14 % for at implementere dette eksplorative forsøg og yde støtte til yderligere bekræftende forsøg. Dernæst beregnede vi, at det at have mindst 189 patienter i hver gruppe ville afsløre forskelle (26 % vs. 40 %) med en statistisk styrke på 80 % og et tosidet α-niveau på 5 %. I betragtning af tilbagetrækning og tab til opfølgning blev stikprøvestørrelsen øget til 200 patienter pr. gruppe.

Randomisering og tidsindstilling

Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage endoskopisk intervention enten inden for 6 timer eller mellem 6 og 24 timer efter gastroenterologisk konsultation. Randomisering vil blive udført ved permuteret blokrandomisering stratificeret efter alder (≥60 år eller

Kontrol af AVH, vedvarende blødning og genblødning

AVH under endoskopi refererer hovedsageligt til blod, der fosser eller siver fra esophageal eller gastriske varicer; men hvis der ikke påvises blodudstrømning eller udsivning, vil trombestigmata knyttet til varicer sammen med massiv hæmatocele i maven også blive betragtet som én slags AVH under endoskopi. Kontrol af AVH refererer til mangel på vedvarende blødningstegn inden for 24 timer efter den indledende endoskopiske intervention; ellers vil patienterne blive anset for at have vedvarende blødning, hvilket defineres som forekomsten af ​​mindst et af følgende punkter: (I) opkastning af frisk blod eller sugning af mere end 100 ml frisk blod fra nasogastrisk sonde; (II) forekomst af hæmoragisk shock; og (III) fald i hæmoglobinniveauet på 30 g/l i fravær af en blodtransfusion. Genblødning refererer til tilbagevendende blødning efter kontrol af AVH, hvilket er defineret som forekomsten af ​​mindst et af følgende punkter: (I) hæmatemese, melena eller hæmatochezia; (II) fald i SBP på mere end 20 mmHg fra det oprindelige niveau eller en stigning i hjertefrekvens på 20 slag/min; og (III) fald i hæmoglobinniveauet på 30 g/l i fravær af en blodtransfusion. Patienter med vedvarende blødning eller genblødning vil straks gennemgå en sekundær endoskopisk intervention eller blive overført til anden redningsbehandling (kirurgi, perkutan transhepatisk variceemboli [PTVE] eller transjugulær intrahepatisk portosystemisk stentshunt [TIPSS]) i henhold til deres tilstand og ønsker. Selvom langt størstedelen af ​​akutte blødninger og genblødninger er forårsaget af esophagogastric varicer i dette forsøg, vil akutte blødninger og genblødninger forårsaget af ikke-variceale faktorer også blive registreret og inkluderet i den statistiske analyse.

Behandling

(I) Før endoskopisk intervention: alle patienter vil modtage uafbrudt intravenøs administration af højdosis PPI'er (8 mg/t) og somatostatin (250 μg/time) og antibiotikaprofylakse; (II) Indledende endoskopisk intervention: patienter, som har blødning uden variceal under endoskopi, vil ikke blive udelukket fra dette forsøg; da patienter screenes strengt efter inklusions- og eksklusionskriterierne, vil der teoretisk set ikke være mange af disse patienter. Desuden vil professionelle akademiske statistikere udføre intention-to-treat-analyse og pr-protokolanalyse, som er beskrevet detaljeret i den følgende statistiske analyse. For patienter, der opfylder kriterierne for AVH, kan adskillige metoder anvendes, herunder histoacryl-injektion, skleroterapi, varicealligation, en dækket stent eller kombinationer af disse. Patientens position vil blive valgt til at eksponere det bedste synsfelt under endoskopi, og en ekstern kanyle til endoskopi kan bruges til at forhindre kvælning. Ydermere vil indledende endoskopisk intervention udelukkende være rettet mod blødningsstedet. Efter endoskopisk intervention overfører vi patienten til almen afdeling eller intensiv afdeling (ICU) alt efter patientens tilstand; (III) Efter den indledende endoskopiske intervention: alle patienter vil blive behandlet med kontinuerlige højdosis PPI'er (8 mg/t) og intravenøs infusion af somatostatin (250 μg/time) i 72 timer, sammen med forebyggende administration af antibiotika for ikke mere end 120 timer; under opfølgningen kunne oral propranolol og ultralydsvejledt histoacrylinjektion anvendes som sekundære forebyggende foranstaltninger alt efter patientens tilstand.

(IV) Nød-endoskopi-teamet består af tre erfarne endoskopister, hver med mere end ti års erfaring med endoskopi og over 500 tilfælde af variceal hæmostase-erfaring under endoskopi. Endvidere vil flere garvede endoskopiske sygeplejersker, der er dygtige til at anvende endoskopiske behandlingsinstrumenter og samarbejde med endoskoper, også indgå.

Opfølgningstid

Efter randomisering påbegyndes opfølgningsarbejdet. Alle de inkluderede patienter vil blive fulgt op i ikke mindre end 42 dage efter kontrol med AVH. Når patienternes tilstand er stabil, vil den videre behandling af varicer blive fastlagt efter deres ønsker og lovbestemte midler. Patienter med god compliance vil blive administreret standard endoskopisk sekundær profylakse efter 5 dages AVH-kontrol, og opfølgningstiden bør være en gang om ugen. Patienter, der afviser at acceptere yderligere endoskopisk intervention, vil kun gennemgå ugentlig opfølgning. Opfølgning kan være i form af en telefonisk eller ambulant gennemgang. Opfølgning vil blive betragtet som afsluttet på dødstidspunktet eller i overensstemmelse med opfølgningsfristen.

Statistisk analyse

Primære analyser for det primære effekt-endepunkt mellem den akutte endoskopi- og den ikke-urgent endoskopi-gruppe vil blive udført i intention-to-treat-populationen, som vil omfatte alle patienter, der er randomiseret til en undersøgelsesterapigruppe, uanset om de modtager den endoskopiske intervention. Flere imputationer med Markov-kæden Monte Carlo-metoden vil blive anvendt til at imputere de manglende endepunkter. Sekundære analyser vil være baseret på protokolpopulationen, som vil omfatte alle patienter, der modtager den tilsigtede endoskopiske intervention uden større protokolbrud eller tab af opfølgning.

Beskrivende statistik vil blive brugt til at sammenligne patienter, der er randomiseret til grupperne for presserende endoskopi og ikke-urgent endoskopi med hensyn til baseline-variabler. Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som middelværdier og standardafvigelser (normalfordelte) eller medianer og interkvartilintervaller (ikke-normalfordelte). Normalitetsvurderinger for kontinuerte variabler vil blive udført ved hjælp af Shapiro-Wilk testen. Kategoriske variable vil blive beregnet som frekvenser og procenter.

Til de primære analyser vil genblødningshyppigheden inden for 42 dage blive sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af chi-square-testene og Cochran-Mantel-Haenszel-testene, og deres forskelle og tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CI'er) vil blive beregnet. Derudover vil genblødningshyppigheden blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Log-rank-testen vil blive brugt til at sammenligne forskellen i genblødningshyppigheden mellem de to grupper. En Cox proportional hazards regressionsmodel vil blive brugt til at estimere hazard ratio (HR) og dens 95% CI. Antagelsen om proportionale farer vil blive vurderet ved hjælp af Schoenfeld-resttesten. Endvidere vil Cox-regressionsmodellen blive udført for at vurdere konsistensen af ​​endoskopien vedrørende det primære effektmål, idet randomiseringsstratificeringsfaktoren tages i betragtning. Bortset fra alder, SBP og pulsfrekvens inkluderede undergruppeanalysen også køn, CAGIB-score, sværhedsgraden af ​​leversygdom osv. Til disse undergruppeanalyser vil HR'er og 95 % CI'er for det primære effektmål blive beregnet for hver undergruppe, og undergruppeforskelle vil blive vurderet baseret på testen for interaktionen af ​​behandlingsgruppen for undergruppe i modellen. Derudover vil Cox-regressionsmodellen også blive udført som en sensitivitetsanalyse for at vurdere effekten af ​​endoskopi på det primære effektmål, mens den tager højde for a priori klinisk vigtige baseline-karakteristika (f.eks. alder, køn, CAGIB-score, Child-Pugh-score, MELD score osv.). To-halede p-værdier vil blive brugt, og en p-værdi < 0,05 vil være indikativ for statistisk signifikans.

De sekundære effektmål vil blive vurderet i per-protokol-populationen og sammenlignet mellem de to grupper med chi-kvadrat-test for forskelle i proportioner og med Student's t-test og Wilcoxons rank-sum test for henholdsvis normalfordelte og ikke-normalfordelte data. Resultaterne for sekundære effektmål vil også blive præsenteret med 95 % CI'er. Da de ikke vil blive justeret for multiplicitet, bør resultater for analysen af ​​sekundære effektmål fortolkes som eksplorative. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS-software (version 9.4; SAS Institute, Cary, NC).