Сроки эндоскопического вмешательства при остром варикозном кровотечении: РКИ (TEACH)

Дизайн исследования

В этом исследовании мы планируем провести одноцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование с параллельными группами. Протокол исследования соблюдает правила Стандартных пунктов протокола: Рекомендации для интервенционных испытаний (SPIRIT) 2013. Лидер спонсирующей организации строго осуществляет надзор за протоколом. Мы намерены сравнить эффективность снижения частоты повторных кровотечений у пациентов с циррозом печени и острым кровотечением из варикозно расширенных вен (АВК) в группах экстренной эндоскопии и несрочной эндоскопии. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии дочерней больницы Цзиньлин Медицинской школы Нанкинского университета возьмет на себя полную ответственность за это исследование, включая набор пациентов, эндоскопическое вмешательство, обучение при поступлении, уход в больнице, последующую работу и т. д. Формы информированного согласия от каждого пациента будет подписано перед регистрацией, и было получено одобрение Комитета по этике больницы Цзиньлин (окончательный утвержденный этический номер DZQH-KYLL-21-0101).

Обработка данных

Два исследователя в нашем отделе отвечают за сбор и хранение данных. Один следователь будет проверять данные, собранные другим следователем. После завершения проверки данные, открытые для аналитиков, будут храниться в секрете и внесены в автономную базу данных, созданную следователями. Как только они закончат хранение всех данных, два следователя проведут двойную проверку. Собранные данные будут использованы для анализа данных. Исследователи будут строго следовать протоколу исследования, чтобы своевременно проверять, собирать, записывать и сохранять данные, чтобы свести к минимуму возникновение недостающих данных. Если недостающие данные возникают у небольшого процента пациентов, мы будем обрабатывать их с помощью множественного вменения. Мы проведем проверку исходных данных, сравнив их с подлинными медицинскими записями, чтобы оценить точность, полноту и репрезентативность данных реестра.

Набор пациентов

Приблизительно 400 пациентов будут последовательно включены в исследование в период с марта 2021 года по декабрь 2023 года. Пациенты или их законные представители должны предоставить письменное информированное согласие перед участием в любой из процедур исследования. Модель оценки терминальной стадии заболевания печени (MELD), шкалы Чайлд-Пью, оценки острого желудочно-кишечного кровотечения при циррозе печени (CAGIB) и оригинальной GBS вместо модифицированной версии22 будет использоваться для оценки состояния каждого пациента.

Размер образца

Согласно исследованию Ardevol A et al., среди 646 пациентов с циррозом печени и AVH, которым была проведена эндоскопия в течение 6 часов после поступления, частота повторных кровотечений на 45-й день составила 26%, что было сходно с таковым в другом исследовании Chen PH et al., который сообщили, что общая частота повторных кровотечений за 6 недель составила 25,7%. Затем мы предположили клинически значимую разницу в 14% для проведения этого исследовательского исследования и поддержки дальнейших подтверждающих исследований. Затем мы подсчитали, что при наличии не менее 189 пациентов в каждой группе будут выявлены различия (26% против 40%) со статистической мощностью 80% и двусторонним уровнем альфа 5%. С учетом исключения из исследования и потери для последующего наблюдения размер выборки был увеличен до 200 пациентов на группу.

Рандомизация и установленное время

Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для проведения эндоскопического вмешательства либо в течение 6 часов, либо между 6 и 24 часами после гастроэнтерологической консультации. Рандомизация будет проводиться путем рандомизации переставленных блоков, стратифицированных по возрасту (≥60 лет или старше).

Контроль АВГ, персистирующих кровотечений и повторных кровотечений

AVH при эндоскопии в основном относится к кровотечению или просачиванию крови из варикозно расширенных вен пищевода или желудка; однако, если не обнаружено кровотечения или инфильтрации, стигматы тромба, прикрепленные к варикозно расширенным венам, вместе с массивным гематоцеле желудка также будут расцениваться как один из видов АВГ при эндоскопии. Контроль AVH относится к отсутствию персистирующих признаков кровотечения в течение 24 часов после первоначального эндоскопического вмешательства; в противном случае пациенты будут считаться имеющими непрекращающееся кровотечение, которое определяется как наличие хотя бы одного из следующих признаков: (I) рвота свежей кровью или всасывание более 100 мл свежей крови из назогастрального зонда; (II) возникновение геморрагического шока; и (III) снижение уровня гемоглобина на 30 г/л при отсутствии переливания крови. Повторное кровотечение относится к рецидивирующему кровотечению после контроля AVH, которое определяется как возникновение по крайней мере одного из следующих элементов: (I) кровавая рвота, мелена или гематохезия; (II) снижение САД более чем на 20 мм рт.ст. от исходного уровня или увеличение ЧСС на 20 уд/мин; и (III) снижение уровня гемоглобина на 30 г/л при отсутствии переливания крови. Пациенты с непрекращающимся кровотечением или повторным кровотечением будут немедленно подвергнуты вторичному эндоскопическому вмешательству или переведены для другого лечения спасения (хирургия, чрескожная чреспеченочная эмболизация варикозно расширенных вен [PTVE] или трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное стентирование [TIPSS]) в соответствии с их состоянием и пожеланиями. Хотя в этом исследовании подавляющее большинство острых кровотечений и повторных кровотечений вызвано варикозным расширением вен пищевода, острые кровотечения и повторные кровотечения, вызванные неварикозными факторами, также будут зарегистрированы и включены в статистический анализ.

Уход

(I) Перед эндоскопическим вмешательством: все пациенты будут получать непрерывное внутривенное введение высоких доз ИПП (8 мг/ч) и соматостатина (250 мкг/ч) и антибиотикопрофилактику; (II) Первоначальное эндоскопическое вмешательство: пациенты с неварикозным кровотечением при эндоскопии не будут исключены из этого исследования; поскольку пациентов обследуют строго в соответствии с критериями включения и исключения, теоретически таких пациентов будет немного. Кроме того, профессиональные академические статистики проведут анализ намерения лечить и анализ по протоколу, которые подробно описаны в следующем статистическом анализе. Для пациентов, отвечающих критериям АВГ, могут быть применены многочисленные методы, включая инъекцию гистоакриловой кислоты, склеротерапию, перевязку варикозно расширенных вен, стент с покрытием или их комбинации. Положение пациента будет выбрано таким образом, чтобы открыть наилучшее поле зрения при эндоскопии, и для предотвращения удушья можно использовать внешнюю канюлю для эндоскопии. Кроме того, первоначальное эндоскопическое вмешательство будет направлено исключительно на место кровотечения. После эндоскопического вмешательства мы переводим пациента в общую палату или отделение интенсивной терапии (ОИТ) в зависимости от состояния пациента; (III) После первоначального эндоскопического вмешательства: всем пациентам будет назначена непрерывная терапия высокими дозами ИПП (8 мг/ч) и внутривенная инфузия соматостатина (250 мкг/ч) в течение 72 ч, наряду с профилактическим введением антибиотиков для не более 120 ч; в последующем пероральный прием пропранолола и инъекция гистоакриловой кислоты под ультразвуковым контролем могут быть использованы в качестве вторичных профилактических мер в зависимости от состояния пациента.

(IV) Бригада неотложной эндоскопии состоит из трех опытных эндоскопистов, каждый из которых имеет более чем десятилетний опыт эндоскопии и более 500 случаев гемостаза варикозно расширенных вен при эндоскопии. Кроме того, будут включены несколько опытных медсестер-эндоскопистов, которые умеют применять инструменты для эндоскопического лечения и сотрудничают с эндоскопистами.

Последующее время

После рандомизации начнется последующая работа. Все включенные пациенты будут находиться под наблюдением в течение не менее 42 дней после контроля АВГ. Когда состояние пациентов стабилизируется, дальнейшее лечение варикоза будет определяться в соответствии с их пожеланиями и законодательными актами. Пациентам с хорошей комплаентностью будет назначена стандартная эндоскопическая вторичная профилактика после 5 дней контроля AVH, а период наблюдения должен составлять один раз в неделю. Пациенты, которые отказываются от дальнейших эндоскопических вмешательств, будут подвергаться последующему наблюдению только раз в неделю. Последующее наблюдение может быть в форме телефонного или амбулаторного обзора. Последующее наблюдение будет считаться завершенным в момент смерти или в соответствии с крайним сроком последующего наблюдения.

статистический анализ

Первичный анализ первичной конечной точки эффективности между группами экстренной эндоскопии и несрочной эндоскопии будет выполняться в популяции пациентов, которым назначено лечение, которая будет включать всех пациентов, рандомизированных в группу исследуемой терапии, независимо от того, получают ли они эндоскопическое вмешательство. Множественные вменения с помощью метода Монте-Карло цепи Маркова будут применяться для вменения отсутствующих конечных точек. Вторичные анализы будут основываться на популяции согласно протоколу, которая будет включать всех пациентов, получивших предполагаемое эндоскопическое вмешательство без серьезного нарушения протокола или потери для последующего наблюдения.

Описательная статистика будет использоваться для сравнения пациентов, рандомизированных в группы срочной эндоскопии и несрочной эндоскопии, по отношению к исходным переменным. Непрерывные переменные будут выражены как средние значения и стандартные отклонения (нормально распределенные) или медианы и межквартильные диапазоны (ненормально распределенные). Оценки нормальности непрерывных переменных будут выполняться с использованием критерия Шапиро-Уилка. Категориальные переменные будут рассчитываться как частоты и проценты.

Для первичного анализа частота повторных кровотечений в течение 42 дней будет сравниваться между двумя группами с использованием тестов хи-квадрат и тестов Кохрана-Мантела-Хензеля, и будут рассчитаны их различия и соответствующие 95% доверительные интервалы (ДИ). Кроме того, частота повторных кровотечений будет оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера. Логарифмический ранговый тест будет использоваться для сравнения различий в частоте повторных кровотечений между двумя группами. Модель регрессии пропорциональных рисков Кокса будет использоваться для оценки отношения рисков (HR) и его 95% CI. Допущение о пропорциональных опасностях будет оцениваться с использованием остаточного теста Шенфельда. Кроме того, регрессионная модель Кокса будет использоваться для оценки согласованности результатов эндоскопии в отношении первичной конечной точки эффективности с учетом фактора стратификации рандомизации. Кроме возраста, САД и частоты пульса, анализ подгрупп также включал пол, балл CAGIB, тяжесть заболевания печени и т.д. Для этих анализов подгрупп ОР и 95% ДИ для первичной конечной точки эффективности будут рассчитываться для каждой подгруппы, а различия в подгруппах будут оцениваться на основе теста взаимодействия группы лечения с подгруппой в модели. Кроме того, регрессионная модель Кокса также будет использоваться в качестве анализа чувствительности для оценки влияния эндоскопии на первичную конечную точку эффективности с учетом априорных клинически важных исходных характеристик (например, возраста, пола, баллов по шкале CAGIB, шкалы Чайлд-Пью, MELD). оценка и др.). Будут использоваться двусторонние значения p, а значение p <0,05 будет свидетельствовать о статистической значимости.

Вторичные конечные точки эффективности будут оцениваться в популяции по протоколу и сравниваться между двумя группами с помощью критерия хи-квадрат для различий в пропорциях и с помощью критерия Стьюдента и критерия суммы рангов Уилкоксона для нормально распределенных и ненормально распределенных данных соответственно. Результаты для вторичных конечных точек эффективности также будут представлены с 95% ДИ. Поскольку они не будут скорректированы на множественность, результаты анализа вторичных конечных точек эффективности следует интерпретировать как исследовательские. Все анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.4; Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).