Momento da Intervenção Endoscópica para Hemorragia Varicosa Aguda: um RCT (TEACH)

Design de estudo

Neste estudo, planejamos realizar um ensaio clínico randomizado prospectivo, unicêntrico e de grupos paralelos. O protocolo do estudo segue as regras dos Itens do Protocolo Padrão: Recomendações para Ensaios Intervencionistas (SPIRIT) 2013. O líder da organização patrocinadora implementa estritamente a supervisão do protocolo. Pretendemos comparar a eficácia de melhorar as taxas de ressangramento de pacientes cirróticos com sangramento varicoso agudo (AVB) entre os grupos de endoscopia urgente e endoscopia não urgente. O Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia, Hospital Jinling afiliado, Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing, assumirá totalmente este estudo, incluindo recrutamento de pacientes, intervenção endoscópica, educação de admissão, enfermagem hospitalar, trabalho de acompanhamento subsequente, etc. Formulários de consentimento informado de cada paciente será assinado antes da inscrição e a aprovação dos Comitês de Ética do Hospital Jinling foi obtida (o número ético final autorizado DZQH-KYLL-21-0101).

Processamento de dados

Dois investigadores em nosso departamento são responsáveis ​​pela coleta e armazenamento de dados. Um investigador inspecionará os dados coletados pelo outro investigador. Após a conclusão da inspeção, os dados, que são abertos aos analistas, serão mantidos em sigilo e inseridos no banco de dados off-line construído pelos investigadores. Assim que concluírem todo o armazenamento de dados, os dois investigadores farão uma dupla inspeção. Os dados coletados serão usados ​​para análise de dados. Os investigadores seguirão rigorosamente o protocolo do estudo para inspecionar, coletar, registrar e preservar os dados em tempo hábil para minimizar a ocorrência de dados ausentes. Se dados ausentes ocorrerem em uma pequena porcentagem de pacientes, iremos lidar com isso com imputação múltipla. Faremos a verificação dos dados de origem comparando-os com registros médicos autênticos para avaliar a precisão, integridade e representatividade dos dados do registro.

Inscrição de pacientes

Estima-se que 400 pacientes serão incluídos consecutivamente no estudo entre março de 2021 e dezembro de 2023. Os pacientes ou seus agentes estatutários devem fornecer consentimento informado por escrito antes de participar de qualquer um dos procedimentos do estudo. Para avaliar a condição de cada paciente, será utilizado o modelo de escore de doença hepática terminal (MELD), escore de Child-Pugh, escore de sangramento gastrointestinal agudo por cirrose (CAGIB) e GBS original, em vez da versão modificada22.

Tamanho da amostra

Segundo estudo de Ardevol A et al, entre 646 pacientes cirróticos com HAV submetidos à endoscopia até 6 h após a admissão, a taxa de ressangramento em 45 dias foi de 26%, semelhante a outro estudo de Chen PH et al, que relataram que a taxa geral de ressangramento em 6 semanas foi de 25,7%. Então, assumimos uma diferença clinicamente significativa de 14% para implementar este ensaio exploratório e fornecer suporte para outros ensaios confirmatórios. Em seguida, calculamos que ter pelo menos 189 pacientes em cada grupo revelaria diferenças (26% vs. 40%), com poder estatístico de 80% e nível α bilateral de 5%. Considerando a desistência e perda de seguimento, o tamanho da amostra foi aumentado para 200 pacientes por grupo.

Randomização e ajuste de tempo

Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber intervenção endoscópica dentro de 6 horas ou entre 6 e 24 horas após a consulta gastroenterológica. A randomização será conduzida por randomização em bloco permutado estratificada por idade (≥60 anos ou

Controle de AVH, sangramento persistente e ressangramento

AVH sob endoscopia refere-se principalmente a sangue jorrando ou vazando de varizes esofágicas ou gástricas; no entanto, se não houver jato de sangue ou infiltração detectados, estigmas de trombo ligados a varizes juntamente com hematocele maciça do estômago também serão considerados como um tipo de AVH sob endoscopia. O controle da AVH refere-se à ausência de sinais de sangramento persistente dentro de 24 h após a intervenção endoscópica inicial; caso contrário, os pacientes serão considerados como tendo sangramento persistente, que é definido como a ocorrência de pelo menos um dos seguintes itens: (I) vômito de sangue fresco ou sucção de mais de 100 ml de sangue fresco pela sonda nasogástrica; (II) ocorrência de choque hemorrágico; e (III) diminuição do nível de hemoglobina de 30 g/L na ausência de transfusão de sangue. O ressangramento refere-se ao sangramento recorrente após o controle da HAV, sendo definido como a ocorrência de pelo menos um dos seguintes itens: (I) hematêmese, melena ou hematoquezia; (II) diminuição da PAS superior a 20 mmHg em relação ao nível original ou aumento da frequência cardíaca de 20 batimentos/min; e (III) diminuição do nível de hemoglobina de 30 g/L na ausência de transfusão de sangue. Pacientes com sangramento persistente ou ressangramento serão imediatamente submetidos a uma intervenção endoscópica secundária ou serão transferidos para outro tratamento de resgate (cirurgia, embolização varicosa percutânea trans-hepática [PTVE] ou stent portossistêmico intra-hepático transjugular [TIPSS]) de acordo com sua condição e desejos. Embora a grande maioria das hemorragias agudas e ressangramento sejam causadas por varizes esofagogástricas neste estudo, as hemorragias agudas e ressangramento causados ​​por fatores não varicosos também serão registrados e incluídos na análise estatística.

Tratamento

(I) Antes da intervenção endoscópica: todos os pacientes receberão administração intravenosa ininterrupta de IBPs em altas doses (8 mg/h) e somatostatina (250 μg/h) e profilaxia antibiótica; (II) Intervenção endoscópica inicial: pacientes com sangramento não varicoso sob endoscopia não serão excluídos deste estudo; como os pacientes são triados estritamente de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, teoricamente não haverá muitos desses pacientes. Além disso, estatísticos acadêmicos profissionais realizarão análises de intenção de tratamento e análises por protocolo, que são descritas em detalhes na análise estatística a seguir. Para pacientes que preenchem os critérios para HAV, vários métodos podem ser aplicados, incluindo injeção de histoacril, escleroterapia, ligadura de varizes, stent coberto ou combinações destes. A posição do paciente será escolhida para expor o melhor campo de visão sob endoscopia, e uma cânula externa para endoscopia pode ser usada para evitar asfixia. Além disso, a intervenção endoscópica inicial será direcionada exclusivamente ao local do sangramento. Após a intervenção endoscópica, iremos transferir o paciente para a enfermaria geral ou unidade de terapia intensiva (UTI) de acordo com a condição do paciente; (III) Após a intervenção endoscópica inicial: todos os pacientes serão tratados com IBPs contínuos em altas doses (8 mg/h) e infusão intravenosa de somatostatina (250 μg/h) por 72 h, juntamente com a administração preventiva de antibióticos para não mais que 120 horas; durante o seguimento, propranolol oral e injeção de histoacryl guiada por ultrassom podem ser usadas como medidas preventivas secundárias de acordo com a condição do paciente.

(IV) A equipe de endoscopia de emergência é composta por três endoscopistas experientes, cada um com mais de dez anos de experiência em endoscopia e mais de 500 casos de experiência de hemostasia varicosa sob endoscopia. Além disso, também serão incluídos vários enfermeiros endoscópicos experientes que são proficientes na aplicação de instrumentos de tratamento endoscópico e cooperam com endoscopistas.

tempo de acompanhamento

Após a randomização, o trabalho de acompanhamento será iniciado. Todos os pacientes incluídos serão acompanhados por não menos que 42 dias após o controle da AVH. Quando as condições dos pacientes estiverem estáveis, o tratamento posterior das varizes será determinado de acordo com seus desejos e agentes estatutários. Os pacientes com boa adesão receberão profilaxia secundária endoscópica padrão após 5 dias de controle da AVH, e o tempo de acompanhamento deve ser uma vez por semana. Os pacientes que se recusarem a aceitar mais intervenções endoscópicas serão submetidos apenas a um acompanhamento semanal. O acompanhamento pode ser na forma de uma revisão por telefone ou ambulatorial. O acompanhamento será considerado completo no momento da morte ou de acordo com o prazo de acompanhamento.

Análise estatística

As análises primárias para o desfecho primário de eficácia entre os grupos de endoscopia urgente e endoscopia não urgente serão realizadas na população com intenção de tratar, que incluirá todos os pacientes randomizados para um grupo de terapia de estudo, independentemente de receberem ou não a intervenção endoscópica. As imputações múltiplas com o método Monte Carlo da cadeia de Markov serão aplicadas para imputar os pontos finais ausentes. As análises secundárias serão baseadas na população por protocolo, que incluirá todos os pacientes que recebem a intervenção endoscópica pretendida sem uma violação importante do protocolo ou perda de acompanhamento.

Estatísticas descritivas serão usadas para comparar pacientes randomizados para os grupos de endoscopia urgente e endoscopia não urgente em relação às variáveis ​​basais. Variáveis ​​contínuas serão expressas como médias e desvios padrão (normalmente distribuídos) ou medianas e intervalos interquartis (não normalmente distribuídos). As avaliações de normalidade para variáveis ​​contínuas serão realizadas por meio do teste de Shapiro-Wilk. As variáveis ​​categóricas serão calculadas como frequências e porcentagens.

Para as análises primárias, as taxas de ressangramento em 42 dias serão comparadas entre os dois grupos usando os testes do qui-quadrado e os testes de Cochran-Mantel-Haenszel, e suas diferenças e respectivos intervalos de confiança (ICs) de 95% serão calculados. Adicionalmente, as taxas de ressangramento serão estimadas pelo método de Kaplan-Meier. O teste de log-rank será usado para comparar a diferença nas taxas de ressangramento entre os dois grupos. Um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox será usado para estimar a taxa de risco (HR) e seu IC de 95%. A suposição de riscos proporcionais será avaliada por meio do teste residual de Schoenfeld. Além disso, o modelo de regressão de Cox será realizado para avaliar a consistência da endoscopia em relação ao endpoint primário de eficácia, levando em consideração o fator de estratificação da randomização. Exceto para idade, PAS e frequência de pulso, a análise de subgrupo também incluiu sexo, pontuação CAGIB, gravidade da doença hepática, etc. Para essas análises de subgrupo, HRs e ICs de 95% para o endpoint primário de eficácia serão calculados para cada subgrupo, e as diferenças de subgrupo serão avaliadas com base no teste para a interação do grupo de tratamento por subgrupo no modelo. Além disso, o modelo de regressão de Cox também será realizado como uma análise de sensibilidade para avaliar o efeito da endoscopia no desfecho primário de eficácia, considerando características basais a priori clinicamente importantes (por exemplo, idade, sexo, pontuação CAGIB, pontuação Child-Pugh, MELD pontuação, etc.). Valores de p bicaudais serão usados, e um valor de p < 0,05 será indicativo de significância estatística.

Os endpoints secundários de eficácia serão avaliados na população por protocolo e comparados entre os dois grupos com teste qui-quadrado para diferenças em proporções e com teste t de Student e teste de soma de postos de Wilcoxon para dados normalmente distribuídos e não normalmente distribuídos, respectivamente. Os resultados dos endpoints secundários de eficácia também serão apresentados com ICs de 95%. Como não serão ajustados para multiplicidade, os resultados da análise dos desfechos secundários de eficácia devem ser interpretados como exploratórios. Todas as análises serão realizadas usando o software SAS (versão 9.4; SAS Institute, Cary, NC).