急性静脉曲张出血内镜干预的时机：一项随机对照试验 (TEACH)

学习规划

在本试验中，我们计划进行单中心、前瞻性、平行组随机临床试验。 研究方案遵守标准方案项目规则：介入试验 (SPIRIT) 2013 的建议。 主办单位负责人严格执行协议监督。 我们打算比较紧急内镜检查组和非紧急内镜检查组在提高肝硬化急性静脉曲张出血 (AVB) 患者再出血率方面的有效性。 南京大学医学院附属金陵医院消化肝病科全面负责本试验，包括患者招募、内镜干预、入院宣教、住院护理、后续随访等工作。 知情同意书每位患者入组前均需签字，并已获得金陵医院伦理委员会批准（最终授权伦理编号：DZQH-KYLL-21-0101）。

数据处理

我们部门的两名研究人员负责数据收集和存储。 一名调查员将检查另一名调查员收集的数据。 完成检查后，对分析人员开放的数据将被保密并输入到调查人员构建的离线数据库中。 一旦完成所有数据存储，两名调查人员将进行双重检查。 收集的数据将用于数据分析。 研究者将严格按照研究方案及时检查、收集、记录和保存数据，尽量减少数据缺失的发生。 如果在一小部分患者中出现缺失数据，我们将采用多重插补处理。 我们将通过将它们与真实的医疗记录进行比较来执行源数据验证，以评估注册数据的准确性、完整性和代表性。

患者登记

估计 400 名患者将在 2021 年 3 月至 2023 年 12 月期间连续纳入研究。 在参与任何研究程序之前，患者或其法定代理人必须提供书面的知情同意书。 将使用终末期肝病（MELD）评分、Child-Pugh 评分、肝硬化急性胃肠道出血（CAGIB）评分和原始 GBS 模型，而不是修改版 22，来评估每个患者的病情。

样本量

根据 Ardevol A 等人的研究，646 例入院后 6 小时内接受内镜检查的肝硬化 AVH 患者，45 天再出血率为 26%，与 Chen PH 等人的另一项研究相似，据报道，总体 6 周再出血率为 25.7%。 然后，我们假设临床显着差异为 14% 以实施该探索性试验并为进一步的验证性试验提供支持。 接下来，我们计算出每组至少有 189 名患者会显示差异（26% 对 40%），统计功效为 80%，双侧 α 水平为 5%。 考虑到退出和失访，样本量增加到每组 200 名患者。

随机化和时间设定

符合条件的患者将以 1:1 的比例随机分配，在胃肠病学会诊后 6 小时内或 6 至 24 小时内接受内窥镜干预。 随机化将通过按年龄（≥60 岁或

控制 AVH、持续性出血和再出血

内窥镜检查下的AVH主要是指食管或胃底静脉曲张的血液涌出或渗出；但是，如果没有发现有血涌或渗出，附着在静脉曲张上的血栓柱头与胃内大量积血一样，在内镜下也属于AVH的一种。 AVH 的控制是指在初始内镜干预后 24 小时内没有持续出血迹象；否则，将被视为持续性出血，定义为至少出现以下一项： （一）呕吐新鲜血液或从鼻胃管吸出新鲜血液100毫升以上； （二）发生失血性休克； (III) 在没有输血的情况下血红蛋白水平下降 30 g/L。 再出血是指AVH控制后再次出血，定义为出现下列至少一项：（一）呕血、黑便或便血； (II) 收缩压较原水平下降超过 20 毫米汞柱或心率增加 20 次/分； (III) 在没有输血的情况下血红蛋白水平下降 30 g/L。 持续出血或再出血的患者将根据其病情和意愿立即接受二次内镜干预或转入其他补救治疗（手术、经皮经肝静脉曲张静脉栓塞术 [PTVE] 或经颈静脉肝内门体支架分流术 [TIPSS]）。 虽然本试验中绝大多数急性出血和再出血是由食管胃静脉曲张引起的，但非静脉曲张因素引起的急性出血和再出血也将被记录并纳入统计分析。

治疗

（一）内镜干预前：所有患者不间断静脉注射大剂量PPIs（8mg/h）和生长抑素（250μg/h），预防性应用抗生素； (II) 初始内镜干预：在内镜下出现非静脉曲张出血的患者将不被排除在本试验之外；由于严格按照纳入和排除标准筛选患者，理论上这类患者不会很多。 此外，专业的学术统计学家将进行意向治疗分析和符合方案分析，这些在下面的统计分析中有详细描述。 对于符合 AVH 标准的患者，可以应用多种方法，包括 histoacryl 注射、硬化疗法、静脉曲张结扎、覆膜支架或这些方法的组合。 将选择患者的位置以暴露在内窥镜下的最佳视野，并且可以使用用于内窥镜检查的外部插管以防止窒息。 此外，最初的内窥镜干预将仅针对出血部位。 内镜介入后，我们会根据患者情况将患者转入普通病房或重症监护病房（ICU）； (III)初次内镜干预后：所有患者均给予持续大剂量PPIs(8 mg/h)和静脉滴注生长抑素(250 μg/h)72 h，同时预防性应用抗生素治疗不超过 120 小时；随访期间可根据患者病情口服心得安和超声引导下组织丙烯酸酯注射液作为二级预防措施。

（四）急诊内镜团队由3名经验丰富的内镜医师组成，均具有十年以上内镜工作经验，内镜下静脉曲张止血经验500余例。 此外，还将包括数名经验丰富的内窥镜护士，他们熟练使用内窥镜治疗器械并与内窥镜医师合作。

随访时间

随机化后，将开始后续工作。 在控制 AVH 后，将对所有纳入的患者进行不少于 42 天的随访。 待患者病情稳定后，将根据患者意愿及法定代理人决定是否进一步治疗静脉曲张。 依从性好的患者在AVH控制5天后给予标准的内镜二级预防，随访时间为每周一次。 拒绝接受进一步内窥镜干预的患者将仅接受每周一次的随访。 随访可以采用电话或门诊复查的形式。 随访将在死亡时或按照随访截止日期被视为完成。

统计分析

将在意向治疗人群中对紧急内窥镜检查组和非紧急内窥镜检查组之间的主要疗效终点进行初步分析，其中包括所有随机分配到研究治疗组的患者，无论他们是否接受内窥镜干预。 将应用马尔可夫链蒙特卡罗方法进行多重插补来插补缺失的端点。 二次分析将基于符合方案的人群，其中包括所有接受预期内窥镜干预且没有严重违反方案或失访的患者。

描述性统计将用于比较随机分配到紧急内窥镜检查组和非紧急内窥镜检查组的患者的基线变量。 连续变量将表示为均值和标准差（正态分布）或中位数和四分位距（非正态分布）。 将使用 Shapiro-Wilk 检验对连续变量的正态性进行评估。 分类变量将计算为频率和百分比。

对于主要分析，将使用卡方检验和 Cochran-Mantel-Haenszel 检验比较两组之间 42 天内的再出血率，并计算它们的差异和相应的 95% 置信区间 (CI)。 此外，将使用 Kaplan-Meier 方法估算再出血率。 对数秩检验将用于比较两组之间再出血率的差异。 Cox 比例风险回归模型将用于估计风险比 (HR) 及其 95% CI。 比例风险假设将使用 Schoenfeld 残差检验进行评估。 此外，将执行 Cox 回归模型以评估内窥镜检查关于主要疗效终点的一致性，同时考虑随机分层因素。 除年龄、SBP、脉率外，亚组分析还包括性别、CAGIB评分、肝病严重程度等。 对于这些亚组分析，将计算每个亚组的主要疗效终点的 HR 和 95% CI，并将根据模型中治疗组与亚组的相互作用测试评估亚组差异。 此外，Cox 回归模型还将作为敏感性分析进行评估，以评估内窥镜检查对主要疗效终点的影响，同时考虑先验临床重要基线特征（例如，年龄、性别、CAGIB 评分、Child-Pugh 评分、MELD分数等）。 将使用双尾 p 值，p 值 < 0.05 表示具有统计显着性。

次要疗效终点将在符合方案人群中进行评估，并通过卡方检验比较两组之间的比例差异，并分别通过 Student's t 检验和 Wilcoxon 秩和检验对正态分布和非正态分布数据进行比较。 次要疗效终点的结果也将以 95% CI 呈现。 由于它们不会针对多重性进行调整，因此次要疗效终点的分析结果应被解释为探索性的。 所有分析将使用 SAS 软件（9.4 版；SAS Institute, Cary, NC）进行。