Czas interwencji endoskopowej w przypadku ostrego krwotoku z żylaków: RCT (TEACH)

Projekt badania

W tej próbie planujemy przeprowadzić jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne w grupach równoległych. Protokół badania jest zgodny z zasadami elementów protokołu standardowego: Zalecenia dotyczące badań interwencyjnych (SPIRIT) 2013. Lider organizacji sponsorującej ściśle realizuje nadzór nad protokołem. Zamierzamy porównać skuteczność poprawy wskaźników ponownego krwawienia u pacjentów z marskością wątroby i ostrym krwawieniem z żylaków (AVB) pomiędzy grupami pilnej endoskopii i niepilnej endoskopii. Oddział gastroenterologii i hepatologii, stowarzyszony Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University przejmie pełną odpowiedzialność za to badanie, w tym rekrutację pacjentów, interwencje endoskopowe, edukację przyjęć, pielęgniarstwo wewnątrzszpitalne, dalsze działania kontrolne itp. Formularze świadomej zgody od każdego pacjenta zostanie podpisana przed rejestracją i uzyskano zgodę komisji etycznych szpitala Jinling (ostateczny autoryzowany numer etyczny DZQH-KYLL-21-0101).

Przetwarzanie danych

Za gromadzenie i przechowywanie danych odpowiada dwóch badaczy w naszym dziale. Jeden badacz sprawdzi dane zebrane przez drugiego badacza. Po zakończeniu kontroli dane, które są dostępne dla analityków, zostaną zachowane w tajemnicy i wprowadzone do stworzonej przez śledczych bazy danych offline. Gdy tylko zakończą przechowywanie wszystkich danych, dwaj śledczy przeprowadzą podwójną kontrolę. Zebrane dane zostaną wykorzystane do analizy danych. Badacze będą ściśle przestrzegać protokołu badania, aby sprawdzać, gromadzić, rejestrować i przechowywać dane w odpowiednim czasie, aby zminimalizować występowanie brakujących danych. Jeśli brakujące dane wystąpią u niewielkiego odsetka pacjentów, zajmiemy się tym za pomocą wielu imputacji. Przeprowadzimy weryfikację danych źródłowych poprzez porównanie ich z autentyczną dokumentacją medyczną w celu oceny dokładności, kompletności i reprezentatywności danych rejestrowych.

Rejestracja pacjentów

Szacuje się, że od marca 2021 r. do grudnia 2023 r. badaniem zostanie kolejno objętych około 400 pacjentów. Pacjenci lub ich przedstawiciele ustawowi muszą wyrazić pisemną, świadomą zgodę przed wzięciem udziału w jakichkolwiek procedurach badawczych. Do oceny stanu każdego pacjenta zostanie wykorzystany model oceny schyłkowej niewydolności wątroby (MELD), punktacji Child-Pugh, oceny ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego z marskością wątroby (CAGIB) i oryginalnego GBS, zamiast wersji zmodyfikowanej22.

Wielkość próbki

Według badania przeprowadzonego przez Ardevol A i wsp. wśród 646 pacjentów z marskością wątroby i AVH, u których wykonano endoskopię w ciągu 6 godzin po przyjęciu, odsetek nawrotów krwawienia w ciągu 45 dni wyniósł 26%, co było podobne do tego w innym badaniu przeprowadzonym przez Chen PH i wsp., którzy podali, że ogólny wskaźnik ponownego krwawienia w ciągu 6 tygodni wyniósł 25,7%. Następnie przyjęliśmy klinicznie istotną różnicę wynoszącą 14%, aby wdrożyć to badanie eksploracyjne i zapewnić wsparcie dla dalszych badań potwierdzających. Następnie obliczyliśmy, że posiadanie co najmniej 189 pacjentów w każdej grupie ujawniłoby różnice (26% vs. 40%), z mocą statystyczną 80% i dwustronnym poziomem α 5%. Biorąc pod uwagę wycofanie i utratę obserwacji, wielkość próby zwiększono do 200 pacjentów na grupę.

Randomizacja i ustawiony czas

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do interwencji endoskopowej w ciągu 6 godzin lub między 6 a 24 godzinami po konsultacji gastroenterologicznej. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą randomizacji bloków permutowanych, uwarstwionych według wieku (≥60 lat lub

Kontrola AVH, uporczywego krwawienia i ponownego krwawienia

AVH w endoskopii odnosi się głównie do krwi tryskającej lub sączącej się z żylaków przełyku lub żołądka; jeśli jednak nie wykryto wytrysku krwi ani wycieku krwi, znamiona skrzepliny przyczepione do żylaków wraz z masywnym krwiakiem żołądka również będą uważane za jeden z rodzajów AVH w badaniu endoskopowym. Kontrola AVH odnosi się do braku utrzymujących się objawów krwawienia w ciągu 24 godzin po wstępnej interwencji endoskopowej; w przeciwnym razie uznaje się, że u pacjenta występuje uporczywe krwawienie, które definiuje się jako wystąpienie co najmniej jednego z następujących elementów: (I) wymioty świeżej krwi lub odsysanie ponad 100 ml świeżej krwi z sondy nosowo-żołądkowej; (II) wystąpienie wstrząsu krwotocznego; oraz (III) spadek poziomu hemoglobiny o 30 g/l przy braku transfuzji krwi. Ponowne krwawienie odnosi się do nawracających krwawień po opanowaniu AVH, które definiuje się jako wystąpienie co najmniej jednego z następujących elementów: (I) krwawe wymioty, smoliste stolce lub hematochezia; (II) spadek SBP o ponad 20 mmHg w stosunku do pierwotnego poziomu lub wzrost częstości akcji serca o 20 uderzeń/min; oraz (III) spadek poziomu hemoglobiny o 30 g/l przy braku transfuzji krwi. Pacjenci z uporczywym lub nawrotowym krwawieniem będą natychmiast poddawani wtórnej interwencji endoskopowej lub przeniesieni do innego leczenia ratunkowego (zabiegu, przezskórnej przezskórnej embolizacji żylaków [PTVE] lub przezszyjnego wewnątrzwątrobowego stentu wrotno-systemowego [TIPSS]) w zależności od ich stanu i życzeń. Chociaż zdecydowana większość ostrych krwotoków i ponownego krwawienia jest spowodowana żylakami przełykowo-żołądkowymi w tym badaniu, ostry krwotok i ponowne krwawienie spowodowane czynnikami niezwiązanymi z żylakami również zostaną zarejestrowane i włączone do analizy statystycznej.

Leczenie

(I) Przed interwencją endoskopową: wszyscy pacjenci otrzymają nieprzerwane dożylne podawanie dużych dawek PPI (8 mg/h) i somatostatyny (250 μg/h) oraz profilaktykę antybiotykową; (II) Wstępna interwencja endoskopowa: pacjenci z krwawieniem niezwiązanym z żylakami podczas endoskopii nie będą wykluczani z tego badania; ponieważ pacjenci są badani ściśle według kryteriów włączenia i wyłączenia, teoretycznie nie będzie wielu takich pacjentów. Ponadto profesjonalni statystycy akademiccy przeprowadzą analizę zamiaru leczenia i analizę protokołu, które szczegółowo opisano w poniższej analizie statystycznej. U pacjentów spełniających kryteria AVH można zastosować wiele metod, w tym iniekcję histoakrylu, skleroterapię, podwiązanie żylaków, stent powlekany lub ich kombinacje. Pozycja pacjenta zostanie wybrana tak, aby odsłonić najlepsze pole widzenia podczas endoskopii, a zewnętrzna kaniula do endoskopii może być użyta, aby zapobiec uduszeniu. Ponadto wstępna interwencja endoskopowa będzie ukierunkowana wyłącznie na miejsce krwawienia. Po interwencji endoskopowej przeniesiemy pacjenta na oddział ogólny lub oddział intensywnej terapii (OIOM) w zależności od stanu pacjenta; (III) Po wstępnej interwencji endoskopowej: wszyscy chorzy będą leczeni ciągłą dużą dawką PPI (8 mg/h) i dożylnym wlewem somatostatyny (250 μg/h) przez 72 h wraz z prewencyjnym podawaniem antybiotyków przez nie więcej niż 120 godzin; w okresie obserwacji można zastosować doustny propranolol i wstrzyknięcie histoakrylu pod kontrolą USG jako profilaktykę wtórną, zależnie od stanu pacjenta.

(IV) Zespół doraźnej endoskopii składa się z trzech doświadczonych endoskopistów, z których każdy ma ponad dziesięcioletnie doświadczenie w endoskopii i ponad 500 przypadków hemostazy żylaków podczas endoskopii. Ponadto uwzględnionych zostanie również kilka doświadczonych pielęgniarek endoskopowych, biegle posługujących się instrumentami do leczenia endoskopowego i współpracujących z endoskopistami.

Czas obserwacji

Po randomizacji rozpoczną się dalsze prace. Wszyscy włączeni pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 42 dni po uzyskaniu kontroli pod kątem AVH. Gdy stan pacjentów się ustabilizuje, dalsze leczenie żylaków zostanie ustalone zgodnie z ich życzeniem i pełnomocnikami statutowymi. Pacjentom z dobrą podatnością na leczenie zostanie podana standardowa endoskopowa profilaktyka wtórna po 5 dniach kontroli AVH, a okres obserwacji powinien wynosić raz w tygodniu. Pacjenci, którzy nie wyrażą zgody na dalszą interwencję endoskopową, będą poddawani jedynie cotygodniowej kontroli. Kontynuacja może mieć formę wywiadu telefonicznego lub ambulatoryjnego. Obserwacja zostanie uznana za zakończoną w chwili śmierci lub zgodnie z terminem obserwacji.

Analiza statystyczna

Podstawowe analizy dla pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności między grupami pilnej endoskopii i niepilnej endoskopii zostaną przeprowadzone w populacji, która ma zamiar leczyć, która obejmie wszystkich pacjentów, którzy są losowo przydzieleni do badanej grupy terapeutycznej, niezależnie od tego, czy otrzymają interwencję endoskopową. W celu przypisania brakujących punktów końcowych zastosowane zostaną wielokrotne imputacje metodą Monte Carlo łańcucha Markowa. Wtórne analizy będą oparte na populacji zgodnej z protokołem, która obejmie wszystkich pacjentów, którzy otrzymają zamierzoną interwencję endoskopową bez poważnego naruszenia protokołu lub utraty obserwacji.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do porównania pacjentów przydzielonych losowo do grup endoskopii pilnej i endoskopii niepilnej w odniesieniu do zmiennych wyjściowych. Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnie i odchylenia standardowe (o rozkładzie normalnym) lub mediany i rozstępy międzykwartylowe (o rozkładzie innym niż normalny). Oceny normalności dla zmiennych ciągłych zostaną przeprowadzone za pomocą testu Shapiro-Wilka. Zmienne kategoryczne zostaną obliczone jako częstości i procenty.

W przypadku analiz pierwotnych częstość ponownego krwawienia w ciągu 42 dni zostanie porównana między dwiema grupami za pomocą testów chi-kwadrat i testów Cochrana-Mantela-Haenszela, a ich różnice i odpowiadające im 95% przedziały ufności (CI) zostaną obliczone. Dodatkowo częstość ponownego krwawienia zostanie oszacowana metodą Kaplana-Meiera. Test log-rank zostanie wykorzystany do porównania różnic w częstości ponownego krwawienia między dwiema grupami. Model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa zostanie wykorzystany do oszacowania współczynnika ryzyka (HR) i jego 95% CI. Założenie proporcjonalnego hazardu zostanie ocenione za pomocą testu resztkowego Schoenfelda. Ponadto zostanie wykonany model regresji Coxa w celu oceny spójności endoskopii w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, biorąc pod uwagę czynnik stratyfikacyjny randomizacji. Oprócz wieku, SBP i częstości tętna analiza podgrup obejmowała również płeć, wynik CAGIB, stopień zaawansowania choroby wątroby itp. W przypadku tych analiz podgrup, HR i 95% CI dla pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zostaną obliczone dla każdej podgrupy, a różnice w podgrupach zostaną ocenione na podstawie testu interakcji między grupami leczenia i podgrupami w modelu. Ponadto model regresji Coxa zostanie również przeprowadzony jako analiza czułości w celu oceny wpływu endoskopii na pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, z uwzględnieniem a priori istotnych klinicznie cech początkowych (np. wiek, płeć, wynik CAGIB, wynik Child-Pugh, MELD punktacja itp.). Zastosowane zostaną dwustronne wartości p, a wartość p < 0,05 będzie wskazywać na istotność statystyczną.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zostaną ocenione w populacji zgodnej z protokołem i porównane między dwiema grupami za pomocą testu chi-kwadrat dla różnic w proporcjach oraz z testem t-Studenta i testem sumy rang Wilcoxona odpowiednio dla danych o rozkładzie normalnym i nienormalnym. Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności zostaną również przedstawione z 95% przedziałem ufności. Ponieważ nie będą one korygowane pod kątem liczebności, wyniki analizy drugorzędowych punktów końcowych skuteczności należy interpretować jako rozpoznawcze. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SAS (wersja 9.4; SAS Institute, Cary, NC).