Tidspunkt for endoskopisk intervensjon for akutt varicealblødning: en RCT (TEACH)

Studere design

I denne studien planlegger vi å gjennomføre en enkeltsentrert, prospektiv, parallell-gruppe randomisert klinisk studie. Studieprotokollen følger Standard Protocol Items-reglene: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Lederen av sponsororganisasjonen implementerer strengt tilsyn med protokollen. Vi har til hensikt å sammenligne effektiviteten av å forbedre reblødningsfrekvensen hos cirrhotiske pasienter med akutt variceal blødning (AVB) mellom gruppene med presserende endoskopi og ikke-hastende endoskopi. Avdeling for gastroenterologi og hepatologi, tilknyttet Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University vil ta full kontroll over denne studien, inkludert rekruttering av pasienter, endoskopisk intervensjon, innleggelsesundervisning, sykehussykepleie, påfølgende oppfølgingsarbeid, etc. Skjemaer for informert samtykke fra hver pasient vil bli signert før påmelding, og godkjenning fra de etiske komiteene ved Jinling Hospital er innhentet (det endelige autoriserte etiske nr. DZQH-KYLL-21-0101).

Databehandling

To etterforskere i vår avdeling er ansvarlige for datainnsamling og lagring. En etterforsker vil inspisere dataene som er samlet inn av den andre etterforskeren. Etter å ha fullført inspeksjonen, vil dataene, som er åpne for analytikere, holdes hemmelig og legges inn i den frakoblede databasen konstruert av etterforskerne. Så snart de har fullført all datalagring, vil de to etterforskerne gjennomføre en dobbel inspeksjon. De innsamlede dataene vil bli brukt til dataanalyse. Etterforskerne vil strengt følge studieprotokollen for å inspisere, samle inn, registrere og bevare dataene på en rettidig måte for å minimere forekomsten av manglende data. Hvis manglende data oppstår hos en liten prosentandel av pasientene, vil vi håndtere det med flere imputasjoner. Vi vil utføre kildedataverifisering ved å sammenligne dem med autentiske medisinske journaler for å vurdere nøyaktigheten, fullstendigheten og representativiteten til registerdata.

Pasientregistrering

Anslagsvis 400 pasienter vil bli fortløpende inkludert i studien mellom mars 2021 og desember 2023. Pasienter eller deres lovpålagte agenter må gi skriftlig, informert samtykke før de deltar i noen av studieprosedyrene. Modellen for sluttstadium leversykdom (MELD) score, Child-Pugh score, cirrhosis akutt gastrointestinal blødning (CAGIB) score og original GBS, i stedet for den modifiserte versjonen22, vil bli brukt til å evaluere tilstanden til hver pasient.

Prøvestørrelse

I følge en studie av Ardevol A et al, blant 646 cirrhotiske pasienter med AVH som gjennomgikk endoskopi innen 6 timer etter innleggelse, var 45-dagers reblødningshyppighet 26 %, som var lik den i en annen studie av Chen PH et al. rapporterte at den totale 6-ukers reblødningsraten var 25,7 %. Deretter antok vi en klinisk signifikant forskjell på 14 % for å implementere denne utforskende studien og gi støtte til ytterligere bekreftende studier. Deretter beregnet vi at å ha minst 189 pasienter i hver gruppe ville avsløre forskjeller (26 % vs. 40 %), med en statistisk styrke på 80 % og et tosidig α-nivå på 5 %. Med tanke på seponering og tap til oppfølging, ble utvalgsstørrelsen økt til 200 pasienter per gruppe.

Randomisering og tidsinnstilling

Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta endoskopisk intervensjon enten innen 6 timer eller mellom 6 og 24 timer etter gastroenterologisk konsultasjon. Randomisering vil bli utført ved permutert blokkrandomisering stratifisert etter alder (≥60 år eller

Kontroll av AVH, vedvarende blødning og gjenblødning

AVH under endoskopi refererer hovedsakelig til blod som spruter eller siver fra esophageal eller gastriske varicer; men hvis det ikke er oppdaget blodstrøm eller siver, vil trombestigmata festet til varicer sammen med massiv hematocele i magen også bli sett på som en type AVH under endoskopi. Kontroll av AVH refererer til mangel på vedvarende blødningstegn innen 24 timer etter den første endoskopiske intervensjonen; ellers vil pasientene bli ansett for å ha vedvarende blødninger, som er definert som forekomsten av minst ett av følgende: (I) oppkast av friskt blod eller sug av mer enn 100 ml friskt blod fra nasogastrisk sonde; (II) forekomst av hemorragisk sjokk; og (III) reduksjon i hemoglobinnivå på 30 g/l i fravær av blodoverføring. Reblødning refererer til tilbakevendende blødninger etter kontroll av AVH, som er definert som forekomsten av minst ett av følgende elementer: (I) hematemesis, melena eller hematochezia; (II) reduksjon i SBP på mer enn 20 mmHg fra det opprinnelige nivået eller en økning i hjertefrekvens på 20 slag/min; og (III) reduksjon i hemoglobinnivå på 30 g/l i fravær av blodoverføring. Pasienter med vedvarende blødning eller reblødning vil umiddelbart gjennomgå en sekundær endoskopisk intervensjon eller bli overført til annen redningsbehandling (kirurgi, perkutan transhepatisk variceal embolisering [PTVE] eller transjugulær intrahepatisk portosystemisk stentshunt [TIPSS]) i henhold til deres tilstand og ønsker. Selv om det store flertallet av akutte blødninger og reblødninger er forårsaket av esophagogastric varicer i denne studien, vil akutte blødninger og reblødninger forårsaket av ikke-variceale faktorer også bli registrert og inkludert i den statistiske analysen.

Behandling

(I) Før endoskopisk intervensjon: alle pasienter vil motta uavbrutt intravenøs administrering av høydose PPI (8 mg/t) og somatostatin (250 μg/t) og antibiotikaprofylakse; (II) Innledende endoskopisk intervensjon: pasienter som har blødning uten variceal under endoskopi vil ikke bli ekskludert fra denne studien; ettersom pasienter screenes strengt etter inklusjons- og eksklusjonskriteriene, vil det teoretisk sett ikke være mange av disse pasientene. Dessuten vil profesjonelle akademiske statistikere utføre intensjonsanalyse og per-protokollanalyse, som er beskrevet i detalj i den følgende statistiske analysen. For pasienter som oppfyller kriteriene for AVH, kan en rekke metoder brukes, inkludert histoakryl-injeksjon, skleroterapi, variceal ligering, en dekket stent eller kombinasjoner av disse. Pasientens posisjon vil bli valgt for å eksponere det beste synsfeltet under endoskopi, og en ekstern kanyle for endoskopi kan brukes for å forhindre kvelning. Videre vil innledende endoskopisk intervensjon kun være rettet mot blødningsstedet. Etter endoskopisk intervensjon vil vi overføre pasienten til generell avdeling eller intensivavdeling (ICU) i henhold til pasientens tilstand; (III) Etter den første endoskopiske intervensjonen: alle pasientene vil bli behandlet med kontinuerlig høydose PPI (8 mg/t) og intravenøs infusjon av somatostatin (250 μg/t) i 72 timer, sammen med forebyggende administrering av antibiotika for ikke mer enn 120 timer; under oppfølgingen kunne oral propranolol og ultralydveiledet histoakryl-injeksjon brukes som sekundærforebyggende tiltak i henhold til pasientens tilstand.

(IV) Nød-endoskopiteamet består av tre erfarne endoskopister, hver med mer enn ti års erfaring innen endoskopi og over 500 tilfeller av variceal hemostase-erfaring under endoskopi. Videre vil også flere erfarne endoskopiske sykepleiere som er dyktige i å bruke endoskopiske behandlingsinstrumenter og samarbeide med endoskoper inkluderes.

Oppfølgingstid

Etter randomisering starter oppfølgingsarbeidet. Alle pasientene som er inkludert vil bli fulgt opp i minst 42 dager etter kontroll for AVH. Når pasientenes tilstand er stabil, vil videre behandling av varicer bli bestemt etter deres ønsker og lovpålagte midler. Pasienter med god etterlevelse vil få standard endoskopisk sekundærprofylakse etter 5 dagers AVH-kontroll, og oppfølgingstiden bør være en gang i uken. Pasienter som nekter å akseptere ytterligere endoskopisk intervensjon vil kun gjennomgå ukentlig oppfølging. Oppfølging kan være i form av telefon- eller poliklinisk gjennomgang. Oppfølging vil anses som fullført ved dødsfallet eller i henhold til oppfølgingsfristen.

Statistisk analyse

Primære analyser for det primære effektendepunktet mellom gruppene med akutt endoskopi og ikke-urgent endoskopi vil bli utført i intensjon-å-behandle-populasjonen, som vil inkludere alle pasienter som er randomisert til en studieterapigruppe, uavhengig av om de mottar den endoskopiske intervensjonen. Flere imputasjoner med Markov-kjeden Monte Carlo-metoden vil bli brukt for å imputere de manglende endepunktene. Sekundære analyser vil være basert på populasjonen per protokoll, som vil inkludere alle pasienter som mottar den tiltenkte endoskopiske intervensjonen uten større protokollbrudd eller tap til oppfølging.

Beskrivende statistikk vil bli brukt til å sammenligne pasienter som er randomisert til gruppene med akutt endoskopi og ikke-hurtig endoskopi med hensyn til baselinevariabler. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt og standardavvik (normalfordelt) eller medianer og interkvartilområder (ikke-normalfordelt). Vurderinger av normalitet for kontinuerlige variabler vil bli utført ved bruk av Shapiro-Wilk-testen. Kategoriske variabler vil bli beregnet som frekvenser og prosenter.

For de primære analysene vil reblødningsratene innen 42 dager bli sammenlignet mellom de to gruppene ved å bruke kjikvadrattestene og Cochran-Mantel-Haenszel-testene, og deres forskjeller og tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CI) vil bli beregnet. I tillegg vil gjenblødningsratene bli estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Log-rank test vil bli brukt til å sammenligne forskjellen i reblødningsrater mellom de to gruppene. En Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell vil bli brukt for å estimere hazard ratio (HR) og dens 95 % CI. Antakelsen om proporsjonal fare vil bli vurdert ved bruk av Schoenfeld-resttesten. Videre vil Cox-regresjonsmodellen bli utført for å vurdere konsistensen av endoskopien med hensyn til det primære effektendepunktet, tar randomiseringsstratifiseringsfaktoren i betraktning. Bortsett fra alder, SBP og puls, inkluderte undergruppeanalysen også kjønn, CAGIB-score, alvorlighetsgraden av leversykdom, etc. For disse undergruppeanalysene vil HR og 95 % CI for det primære effektendepunktet beregnes for hver undergruppe, og undergruppeforskjeller vil bli vurdert basert på testen for interaksjonen til behandlingsgruppen for undergruppe i modellen. I tillegg vil Cox-regresjonsmodellen også bli utført som en sensitivitetsanalyse for å vurdere effekten av endoskopi på det primære effektendepunktet mens den tar hensyn til a priori klinisk viktige grunnlinjekarakteristikker (f.eks. alder, kjønn, CAGIB-score, Child-Pugh-score, MELD poengsum osv.). To-halede p-verdier vil bli brukt, og en p-verdi < 0,05 vil være en indikasjon på statistisk signifikans.

De sekundære effektendepunktene vil bli vurdert i populasjonen per protokoll og sammenlignet mellom de to gruppene med kjikvadrattest for forskjeller i proporsjoner og med Students t-test og Wilcoxons rangsumtest for henholdsvis normalfordelte og ikke-normalfordelte data. Resultatene for sekundære effektendepunkter vil også bli presentert med 95 % CI. Siden de ikke vil bli justert for multiplisitet, bør funn for analyse av sekundære effektendepunkter tolkes som eksplorative. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av SAS-programvare (versjon 9.4; SAS Institute, Cary, NC).