급성 정맥류 출혈에 대한 내시경 중재 시기: RCT (TEACH)

연구 설계

이번 임상시험에서는 단일 중심, 전향적, 평행군 무작위 임상시험을 진행할 계획이다. 연구 프로토콜은 표준 프로토콜 항목 규칙: Interventional Trials에 대한 권장 사항(SPIRIT) 2013을 준수합니다. 후원 조직의 리더는 프로토콜의 감독을 엄격하게 구현합니다. 급성정맥류출혈(AVB)을 동반한 간경변증 환자에서 긴급내시경군과 비응급내시경군 간의 재출혈률 개선 효과를 비교하고자 한다. 난징대학교 의과대학 부속 진링병원 소화기내과 및 간장학과에서 환자 모집, 내시경 개입, 입학 교육, 병원 내 간호, 후속 후속 작업 등을 포함하여 이 시험을 전담할 예정이다. 등록 전에 모든 환자의 서명을 받고 Jinling 병원 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(최종 승인 윤리 번호 DZQH-KYLL-21-0101).

데이터 처리

우리 부서의 두 명의 조사관이 데이터 수집 및 저장을 담당합니다. 한 조사자는 다른 조사자가 수집한 데이터를 검사합니다. 검사 완료 후 분석자에게 공개된 데이터는 비밀로 유지되며 조사자가 구축한 오프라인 데이터베이스에 입력됩니다. 모든 데이터 저장을 완료하는 즉시 두 명의 조사관이 이중 검사를 수행합니다. 수집된 데이터는 데이터 분석에 사용됩니다. 조사자는 누락된 데이터의 발생을 최소화하기 위해 적시에 데이터를 검사, 수집, 기록 및 보존하기 위해 연구 프로토콜을 엄격히 준수할 것입니다. 소수의 환자에서 누락된 데이터가 발생하는 경우 다중 대치로 처리합니다. 레지스트리 데이터의 정확성, 완전성 및 대표성을 평가하기 위해 정통 의료 기록과 비교하여 소스 데이터 검증을 수행합니다.

환자 등록

약 400명의 환자가 2021년 3월부터 2023년 12월 사이에 연구에 연속적으로 포함될 예정입니다. 환자 또는 그의 법적 대리인은 연구 절차에 참여하기 전에 사전 서면 동의를 제공해야 합니다. 수정 버전22 대신 말기 간 질환(MELD) 점수, Child-Pugh 점수, 간경화 급성 위장관 출혈(CAGIB) 점수 및 원본 GBS 모델을 사용하여 각 환자의 상태를 평가합니다.

표본의 크기

Ardevol A 등의 연구에 따르면 입원 후 6시간 이내에 내시경을 시행한 646명의 AVH 간경변증 환자 중 45일 재출혈률은 26%로 Chen PH 등의 다른 연구와 유사하였다. 전체 6주 재출혈률은 25.7%라고 보고했습니다. 그런 다음 이 탐색적 시험을 구현하고 추가 확증적 시험을 지원하기 위해 임상적으로 유의미한 차이를 14%로 가정했습니다. 다음으로, 각 그룹에 최소 189명의 환자가 있는 경우 통계적 검정력이 80%이고 양측 α 수준이 5%인 차이(26% 대 40%)가 나타날 것이라고 계산했습니다. 철수 및 후속 조치 손실을 고려하여 샘플 크기를 그룹당 200명의 환자로 늘렸습니다.

무작위화 및 시간 설정

적격 환자는 소화기 상담 후 6시간 이내 또는 6~24시간 사이에 내시경 개입을 받기 위해 1:1 비율로 무작위로 배정됩니다. 무작위화는 연령(≥60세 또는

AVH 조절, 지속 출혈 및 재출혈

내시경 검사에서 AVH는 주로 식도 또는 위 정맥류에서 혈액이 분출되거나 스며 나오는 것을 말합니다. 그러나 혈액의 분출이나 삼출이 관찰되지 않는 경우 위의 대량 혈종과 함께 정맥류에 부착된 혈전 성흔도 내시경에서 AVH의 한 종류로 간주됩니다. AVH의 조절은 초기 내시경 개입 후 24시간 이내에 지속적인 출혈 징후가 없는 것을 의미합니다. 그렇지 않으면 환자는 다음 항목 중 적어도 하나의 발생으로 정의되는 지속적인 출혈이 있는 것으로 간주됩니다. (II) 출혈성 쇼크의 발생; 및 (III) 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 30g/L 감소합니다. 재출혈은 AVH 조절 후 재발성 출혈을 말하며, 이는 다음 항목 중 적어도 하나의 발생으로 정의됩니다: (I) 토혈, 흑색변 또는 혈변; (II) SBP가 원래 수준에서 20mmHg 이상 감소하거나 심박수가 분당 20회 증가합니다. 및 (III) 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 30g/L 감소합니다. 지속적인 출혈 또는 재출혈이 있는 환자는 상태 및 희망에 따라 즉시 2차 내시경 개입을 받거나 다른 구제 치료(수술, 경피경간정맥류색전술[PTVE] 또는 경경정맥간내문맥전신스텐트션트[TIPSS])를 위해 이송됩니다. 급성 출혈 및 재출혈의 대부분이 이 시험에서 식도위정맥류에 의해 유발되지만, 비정맥류 요인에 의해 유발된 급성 출혈 및 재출혈도 기록되어 통계 분석에 포함됩니다.

치료

(I) 내시경 개입 전: 모든 환자는 고용량 PPI(8 mg/h) 및 소마토스타틴(250 μg/h) 및 항생제 예방의 중단 없는 정맥 투여를 받게 됩니다. (II) 초기 내시경 개입: 내시경 검사에서 비정맥류 출혈이 있는 환자는 이 시험에서 제외되지 않습니다. 환자는 포함 및 제외 기준에 따라 엄격하게 선별되기 때문에 이론적으로 이러한 환자는 많지 않을 것입니다. 또한, 전문 학술 통계학자가 Intent-to-Teat 분석 및 프로토콜별 분석을 수행할 것이며, 이에 대해서는 다음 통계 분석에서 자세히 설명합니다. AVH 기준을 충족하는 환자의 경우 히스토아크릴 주사, 경화 요법, 정맥류 결찰, 덮은 스텐트 또는 이들의 조합을 포함하여 다양한 방법을 적용할 수 있습니다. 환자의 위치는 내시경 하에서 시야가 가장 잘 노출되도록 선택되며 질식을 방지하기 위해 내시경용 외부 캐뉼라를 사용할 수 있습니다. 또한, 초기 내시경 개입은 출혈 부위만을 목표로 할 것입니다. 내시경 시술 후 환자의 상태에 따라 일반병실 또는 중환자실(ICU)로 이송합니다. (III) 초기 내시경 개입 후: 모든 환자는 지속적인 고용량 PPI(8mg/h)와 72시간 동안 소마토스타틴(250μg/h)의 정맥 내 주입으로 치료되며, 120시간 이하; 추적관찰 중 환자의 상태에 따라 경구용 프로프라놀롤과 초음파유도 히스토아크릴 주사를 2차 예방수단으로 사용할 수 있다.

(IV) 응급내시경팀은 각각 10년 이상의 내시경 경력과 500건 이상의 정맥류 지혈 경험이 있는 경험이 풍부한 3명의 내시경 전문의로 구성되어 있다. 또한 내시경 치료 기구를 능숙하게 사용하고 내시경 전문의와 협력하는 경험이 풍부한 내시경 간호사도 포함된다.

후속 조치 시간

무작위 배정 후 후속 작업이 시작됩니다. 포함된 모든 환자는 AVH를 조절한 후 42일 이상 추적 관찰됩니다. 환자의 상태가 안정되면 추가 정맥류 치료는 환자의 의사와 법정 대리인에 따라 결정됩니다. 순응도가 좋은 환자는 AVH 조절 5일 후 표준 내시경 2차 예방을 시행하고 추적 관찰 시간은 주 1회로 한다. 추가 내시경 개입을 거부하는 환자는 매주 후속 조치만 받게 됩니다. 후속 조치는 전화 또는 외래 검토의 형태일 수 있습니다. 후속 조치는 사망 시 또는 후속 기한에 따라 완료된 것으로 간주됩니다.

통계 분석

긴급 내시경 그룹과 비긴급 내시경 그룹 간의 1차 효능 종점에 대한 1차 분석은 내시경 중재를 받는지 여부에 관계없이 연구 요법 그룹에 무작위 배정된 모든 환자를 포함하는 치료 의도 모집단에서 수행됩니다. 누락된 엔드포인트를 대체하기 위해 Markov 체인 Monte Carlo 방법을 사용한 다중 대체가 적용됩니다. 2차 분석은 주요 프로토콜 위반 또는 후속 조치 실패 없이 의도된 내시경 개입을 받는 모든 환자를 포함하는 프로토콜별 모집단을 기반으로 합니다.

기본 변수와 관련하여 긴급 내시경 그룹과 비긴급 내시경 그룹으로 무작위 배정된 환자를 비교하기 위해 기술 통계가 사용됩니다. 연속 변수는 평균 및 표준 편차(정규 분포) 또는 중앙값 및 사분위수 범위(비정규 분포)로 표현됩니다. 연속 변수에 대한 정규성 평가는 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 수행됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 계산됩니다.

1차 분석을 위해 카이제곱 검정과 Cochran-Mantel-Haenszel 검정을 사용하여 두 그룹 간의 42일 이내 재출혈률을 비교하고 그 차이와 해당 95% 신뢰 구간(CI)을 계산합니다. 또한 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 재출혈률을 추정합니다. 로그 순위 테스트는 두 그룹 간의 재출혈률 차이를 비교하는 데 사용됩니다. Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 위험 비율(HR)과 95% CI를 추정합니다. 비례 위험 가정은 Schoenfeld 잔차 테스트를 사용하여 평가됩니다. 또한 Cox 회귀 모델을 수행하여 무작위 계층화 요인을 고려하여 1차 효능 종점에 관한 내시경 검사의 일관성을 평가할 것입니다. 연령, SBP, 맥박수를 제외하고 성별, CAGIB 점수, 간질환의 중증도 등도 하위군 분석에 포함시켰다. 이러한 하위 그룹 분석을 위해 각 하위 그룹에 대해 1차 효능 종료점에 대한 HR 및 95% CI를 계산하고 모델에서 하위 그룹별로 치료 그룹의 상호 작용에 대한 테스트를 기반으로 하위 그룹 차이를 평가합니다. 또한 Cox 회귀 모델은 선험적으로 임상적으로 중요한 기준선 특성(예: 연령, 성별, CAGIB 점수, Child-Pugh 점수, MELD 점수 등). 양측 p 값이 사용되며 p 값 < 0.05는 통계적 유의성을 나타냅니다.

2차 효능 종점은 프로토콜별 모집단에서 평가되고 비율의 차이에 대한 카이 제곱 검정으로 두 그룹 간에 비교되고 각각 정규 분포 및 비정규 분포 데이터에 대한 스튜던트 t 검정 및 Wilcoxon 순위 합계 검정으로 비교됩니다. 2차 효능 종료점에 대한 결과도 95% CI로 표시됩니다. 다중성에 대해 조정되지 않으므로 2차 유효성 종점 분석에 대한 결과는 탐색적인 것으로 해석되어야 합니다. 모든 분석은 SAS 소프트웨어(버전 9.4; SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행됩니다.