Tempistica dell'intervento endoscopico per l'emorragia acuta delle varici: un RCT (TEACH)

Progettazione dello studio

In questo studio, prevediamo di condurre uno studio clinico randomizzato monocentrico, prospettico, a gruppi paralleli. Il protocollo dello studio osserva le regole degli Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Il leader dell'organizzazione sponsor implementa rigorosamente la supervisione del protocollo. Intendiamo confrontare l'efficacia del miglioramento dei tassi di risanguinamento dei pazienti cirrotici con sanguinamento acuto da varici (AVB) tra i gruppi di endoscopia urgente e non urgente. Il Dipartimento di gastroenterologia ed epatologia, affiliato Jinling Hospital, Medical School dell'Università di Nanjing si occuperà interamente di questo studio, compreso il reclutamento dei pazienti, l'intervento endoscopico, l'educazione all'ammissione, l'assistenza infermieristica in ospedale, il successivo lavoro di follow-up, ecc. Moduli di consenso informato da ogni paziente sarà firmato prima dell'arruolamento ed è stata ottenuta l'approvazione dei comitati etici dell'ospedale di Jinling (l'etica finale autorizzata n. DZQH-KYLL-21-0101).

Elaborazione dati

Due investigatori del nostro dipartimento sono responsabili della raccolta e dell'archiviazione dei dati. Un investigatore esaminerà i dati raccolti dall'altro investigatore. Dopo aver completato l'ispezione, i dati, che sono aperti agli analisti, saranno tenuti segreti e inseriti nel database offline costruito dagli investigatori. Non appena avranno completato tutta la memorizzazione dei dati, i due investigatori condurranno una doppia ispezione. I dati raccolti verranno utilizzati per l'analisi dei dati. Gli investigatori seguiranno rigorosamente il protocollo dello studio per ispezionare, raccogliere, registrare e conservare i dati in modo tempestivo per ridurre al minimo il verificarsi di dati mancanti. Se i dati mancanti si verificano in una piccola percentuale di pazienti, li gestiremo con imputazione multipla. Effettueremo la verifica dei dati di origine confrontandoli con le cartelle cliniche autentiche per valutare l'accuratezza, la completezza e la rappresentatività dei dati del registro.

Arruolamento dei pazienti

Si stima che circa 400 pazienti saranno inclusi consecutivamente nello studio tra marzo 2021 e dicembre 2023. I pazienti oi loro agenti legali devono fornire un consenso informato scritto prima di partecipare a qualsiasi procedura dello studio. Il modello per il punteggio della malattia epatica allo stadio terminale (MELD), il punteggio di Child-Pugh, il punteggio di emorragia gastrointestinale acuta della cirrosi (CAGIB) e il GBS originale, invece della versione modificata22, saranno utilizzati per valutare la condizione di ciascun paziente.

Misura di prova

Secondo uno studio di Ardevol A et al, tra 646 pazienti cirrotici con AVH sottoposti a endoscopia entro 6 ore dal ricovero, il tasso di risanguinamento a 45 giorni era del 26%, che era simile a quello di un altro studio di Chen PH et al, che ha riferito che il tasso complessivo di risanguinamento a 6 settimane era del 25,7%. Quindi, abbiamo ipotizzato una differenza clinicamente significativa del 14% per implementare questo studio esplorativo e fornire supporto per ulteriori studi di conferma. Successivamente, abbiamo calcolato che avere almeno 189 pazienti in ciascun gruppo rivelerebbe differenze (26% contro 40%), con una potenza statistica dell'80% e un livello α bilaterale del 5%. Considerando il ritiro e la perdita al follow-up, la dimensione del campione è stata aumentata a 200 pazienti per gruppo.

Randomizzazione e tempo impostato

I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere intervento endoscopico entro 6 ore o tra 6 e 24 ore dopo la consultazione gastroenterologica. La randomizzazione sarà condotta mediante randomizzazione a blocchi permutati stratificata per età (≥60 anni o

Controllo di AVH, sanguinamento persistente e risanguinamento

AVH sotto endoscopia si riferisce principalmente al sangue che sgorga o filtra da varici esofagee o gastriche; tuttavia, se non viene rilevato alcun getto di sangue o infiltrazione, anche gli stigmati del trombo attaccati alle varici insieme all'ematocele massiccio dello stomaco saranno considerati come un tipo di AVH sotto endoscopia. Il controllo dell'AVH si riferisce alla mancanza di segni di sanguinamento persistente entro 24 ore dall'intervento endoscopico iniziale; in caso contrario, i pazienti saranno considerati affetti da sanguinamento persistente, definito come il verificarsi di almeno uno dei seguenti elementi: (I) vomito di sangue fresco o aspirazione di più di 100 ml di sangue fresco dal sondino nasogastrico; (II) comparsa di shock emorragico; e (III) diminuzione del livello di emoglobina di 30 g/L in assenza di una trasfusione di sangue. Il risanguinamento si riferisce al sanguinamento ricorrente dopo il controllo dell'AVH, che è definito come il verificarsi di almeno uno dei seguenti elementi: (I) ematemesi, melena o ematochezia; (II) diminuzione della PAS di oltre 20 mmHg rispetto al livello originale o aumento della frequenza cardiaca di 20 battiti/min; e (III) diminuzione del livello di emoglobina di 30 g/L in assenza di una trasfusione di sangue. I pazienti con sanguinamento persistente o risanguinamento saranno immediatamente sottoposti a un intervento endoscopico secondario o saranno trasferiti per altro trattamento di salvataggio (chirurgia, embolizzazione varicosa transepatica percutanea [PTVE] o shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPSS]) in base alle loro condizioni e desideri. Sebbene la stragrande maggioranza dell'emorragia acuta e del risanguinamento sia causata da varici esofagogastriche in questo studio, anche l'emorragia acuta e il risanguinamento causati da fattori non varici saranno registrati e inclusi nell'analisi statistica.

Trattamento

(I) Prima dell'intervento endoscopico: tutti i pazienti riceveranno somministrazione endovenosa ininterrotta di PPI ad alte dosi (8 mg/h) e somatostatina (250 μg/h) e profilassi antibiotica; (II) Intervento endoscopico iniziale: i pazienti che hanno sanguinamento non variceo sotto endoscopia non saranno esclusi da questo studio; poiché i pazienti vengono sottoposti a screening rigorosamente secondo i criteri di inclusione ed esclusione, teoricamente non ci saranno molti di questi pazienti. Inoltre, statistici accademici professionisti condurranno analisi intent-to-treat e analisi per protocollo, che sono descritte in dettaglio nella seguente analisi statistica. Per i pazienti che soddisfano i criteri per AVH, potrebbero essere applicati numerosi metodi, tra cui l'iniezione di istoacrilico, la scleroterapia, la legatura delle varici, uno stent coperto o combinazioni di questi. La posizione del paziente sarà scelta per esporre il miglior campo visivo sotto endoscopia e una cannula esterna per endoscopia potrebbe essere utilizzata per prevenire l'asfissia. Inoltre, l'intervento endoscopico iniziale sarà mirato esclusivamente al sito di sanguinamento. Dopo l'intervento endoscopico, trasferiremo il paziente al reparto generale o all'unità di terapia intensiva (UTI) in base alle condizioni del paziente; (III) Dopo l'intervento endoscopico iniziale: tutti i pazienti saranno trattati con PPI continui ad alto dosaggio (8 mg/h) e infusione endovenosa di somatostatina (250 μg/h) per 72 h, insieme alla somministrazione preventiva di antibiotici per non più di 120 ore; durante il follow-up, propranololo orale e iniezione istoacrilica guidata da ultrasuoni potrebbero essere utilizzate come misure preventive secondarie in base alle condizioni del paziente.

(IV) Il team di endoscopia di emergenza è composto da tre endoscopisti esperti, ciascuno con più di dieci anni di esperienza in endoscopia e oltre 500 casi di esperienza di emostasi delle varici sotto endoscopia. Saranno inoltre inclusi diversi infermieri endoscopici esperti nell'applicazione di strumenti di trattamento endoscopico e nella collaborazione con endoscopisti.

Tempo di follow-up

Dopo la randomizzazione, inizierà il lavoro di follow-up. Tutti i pazienti inclusi saranno seguiti per non meno di 42 giorni dopo il controllo per AVH. Quando le condizioni dei pazienti saranno stabili, l'ulteriore trattamento delle varici sarà determinato secondo i loro desideri e gli agenti legali. Ai pazienti con buona compliance verrà somministrata la profilassi secondaria endoscopica standard dopo 5 giorni di controllo dell'AVH e il tempo di follow-up dovrebbe essere una volta alla settimana. I pazienti che rifiutano di accettare ulteriori interventi endoscopici saranno sottoposti solo a follow-up settimanale. Il follow-up potrebbe essere sotto forma di una revisione telefonica o ambulatoriale. Il follow-up sarà considerato completo al momento della morte o in conformità con la scadenza del follow-up.

analisi statistica

Le analisi primarie per l'endpoint primario di efficacia tra l'endoscopia urgente e i gruppi di endoscopia non urgente saranno eseguite nella popolazione intent-to-treat, che includerà tutti i pazienti randomizzati in un gruppo di terapia in studio, indipendentemente dal fatto che ricevano o meno l'intervento endoscopico. Verranno applicate imputazioni multiple con il metodo Monte Carlo della catena di Markov per imputare gli endpoint mancanti. Le analisi secondarie si baseranno sulla popolazione per protocollo, che includerà tutti i pazienti che ricevono l'intervento endoscopico previsto senza una grave violazione del protocollo o perdita al follow-up.

Verranno utilizzate statistiche descrittive per confrontare i pazienti randomizzati ai gruppi di endoscopia urgente e non urgente rispetto alle variabili di base. Le variabili continue saranno espresse come medie e deviazioni standard (normalmente distribuite) o mediane e intervalli interquartili (distribuiti in modo non normale). Le valutazioni di normalità per variabili continue saranno effettuate utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Le variabili categoriali saranno calcolate come frequenze e percentuali.

Per le analisi primarie, i tassi di risanguinamento entro 42 giorni saranno confrontati tra i due gruppi utilizzando i test chi-quadrato e i test Cochran-Mantel-Haenszel, e saranno calcolate le loro differenze e i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (IC). Inoltre, i tassi di risanguinamento saranno stimati utilizzando il metodo Kaplan-Meier. Il log-rank test verrà utilizzato per confrontare la differenza nei tassi di risanguinamento tra i due gruppi. Verrà utilizzato un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox per stimare l'hazard ratio (HR) e il suo 95% CI. L'assunzione dei rischi proporzionali sarà valutata utilizzando il test residuo di Schoenfeld. Inoltre, verrà eseguito il modello di regressione di Cox per valutare la coerenza dell'endoscopia rispetto all'endpoint primario di efficacia, prendendo in considerazione il fattore di stratificazione della randomizzazione. Fatta eccezione per età, SBP e frequenza cardiaca, l'analisi dei sottogruppi includeva anche il sesso, il punteggio CAGIB, la gravità della malattia del fegato, ecc. Per queste analisi di sottogruppo, saranno calcolati gli HR e gli IC al 95% per l'endpoint primario di efficacia per ciascun sottogruppo e le differenze di sottogruppo saranno valutate in base al test per l'interazione del gruppo di trattamento per sottogruppo nel modello. Inoltre, il modello di regressione di Cox verrà eseguito anche come analisi di sensibilità per valutare l'effetto dell'endoscopia sull'endpoint primario di efficacia tenendo conto delle caratteristiche basali clinicamente importanti a priori (ad es. età, sesso, punteggio CAGIB, punteggio Child-Pugh, MELD punteggio, ecc.). Verranno utilizzati valori p a due code e un valore p <0,05 sarà indicativo di significatività statistica.

Gli endpoint secondari di efficacia saranno valutati nella popolazione per protocollo e confrontati tra i due gruppi con il test del chi quadrato per le differenze nelle proporzioni e con il test t di Student e il test della somma dei ranghi di Wilcoxon rispettivamente per i dati distribuiti normalmente e non distribuiti. I risultati per gli endpoint secondari di efficacia saranno presentati anche con IC al 95%. Poiché non saranno aggiustati per la molteplicità, i risultati dell'analisi degli endpoint secondari di efficacia devono essere interpretati come esplorativi. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando il software SAS (versione 9.4; SAS Institute, Cary, NC).