Timing van endoscopische interventie voor acute varicesbloeding: een RCT (TEACH)

Studie ontwerp

In deze proef zijn we van plan een single-centered, prospectieve, gerandomiseerde klinische studie met parallelle groepen uit te voeren. Het onderzoeksprotocol voldoet aan de regels voor standaardprotocolitems: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. De leider van de sponsororganisatie houdt strikt toezicht op het protocol. We zijn van plan om de effectiviteit van het verbeteren van het aantal nieuwe bloedingen van cirrotische patiënten met acute varicesbloedingen (AVB) te vergelijken tussen de urgente endoscopie- en niet-urgente endoscopiegroepen. De afdeling gastro-enterologie en hepatologie, verbonden aan het Jinling-ziekenhuis, de medische school van de Universiteit van Nanjing, zal de volledige leiding nemen over deze studie, inclusief de werving van patiënten, endoscopische interventie, toelatingsonderwijs, verpleging in het ziekenhuis, daaropvolgend vervolgwerk, enz. Geïnformeerde toestemmingsformulieren van elke patiënt zal vóór inschrijving worden ondertekend en er is goedkeuring verkregen van de ethische commissies van het Jinling-ziekenhuis (de definitieve geautoriseerde ethiek nr. DZQH-KYLL-21-0101).

Gegevensverwerking

Twee onderzoekers op onze afdeling zijn verantwoordelijk voor de dataverzameling en -opslag. De ene onderzoeker zal de door de andere onderzoeker verzamelde gegevens inzien. Na voltooiing van de inspectie worden de gegevens, die toegankelijk zijn voor de analisten, geheim gehouden en ingevoerd in de offline database die door de onderzoekers is samengesteld. Zodra alle gegevensopslag is voltooid, voeren de twee onderzoekers een dubbele inspectie uit. De verzamelde gegevens worden gebruikt voor data-analyse. De onderzoekers zullen strikt het onderzoeksprotocol volgen om de gegevens tijdig te inspecteren, verzamelen, vastleggen en bewaren om het voorkomen van ontbrekende gegevens tot een minimum te beperken. Als ontbrekende gegevens voorkomen bij een klein percentage van de patiënten, zullen we deze behandelen met meervoudige imputatie. We zullen brongegevensverificatie uitvoeren door ze te vergelijken met authentieke medische dossiers om de juistheid, volledigheid en representativiteit van registergegevens te beoordelen.

Inschrijving patiënten

Tussen maart 2021 en december 2023 zullen naar schatting 400 patiënten achtereenvolgens in de studie worden opgenomen. Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten schriftelijke, geïnformeerde toestemming geven alvorens deel te nemen aan een van de onderzoeksprocedures. Het model voor eindstadium leverziekte (MELD)-score, Child-Pugh-score, cirrose acute gastro-intestinale bloeding (CAGIB)-score en originele GBS, in plaats van de aangepaste versie22, zal worden gebruikt om de toestand van elke patiënt te evalueren.

Steekproefgrootte

Volgens een studie van Ardevol A et al, onder 646 cirrotische patiënten met AVH die binnen 6 uur na opname een endoscopie ondergingen, was het percentage herbloedingen na 45 dagen 26%, wat vergelijkbaar was met dat in een andere studie van Chen PH et al, die rapporteerden dat het totale percentage herbloedingen na 6 weken 25,7% was. Vervolgens gingen we uit van een klinisch significant verschil van 14% om deze verkennende studie te implementeren en ondersteuning te bieden voor verdere bevestigende onderzoeken. Vervolgens berekenden we dat het hebben van ten minste 189 patiënten in elke groep verschillen zou onthullen (26% versus 40%), met een statistisch vermogen van 80% en een tweezijdig α-niveau van 5%. Rekening houdend met terugtrekking en verlies voor follow-up, werd de steekproefomvang verhoogd tot 200 patiënten per groep.

Randomisatie en ingestelde tijd

Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om endoscopische interventie te ondergaan, ofwel binnen 6 uur ofwel tussen 6 en 24 uur na gastro-enterologisch consult. Randomisatie zal worden uitgevoerd door gepermuteerde blokrandomisatie, gestratificeerd naar leeftijd (≥60 jaar of

Controle van AVH, aanhoudende bloeding en herbloeding

AVH onder endoscopie verwijst voornamelijk naar bloed dat gutst of sijpelt uit slokdarm- of maagvarices; als er echter geen bloedstroom of doorsijpeling wordt gedetecteerd, zullen trombus stigmata die aan varices zijn gehecht, samen met massieve hematocele van de maag, ook worden beschouwd als een soort AVH onder endoscopie. Controle van AVH verwijst naar het ontbreken van aanhoudende tekenen van bloeding binnen 24 uur na de initiële endoscopische interventie; anders wordt aangenomen dat de patiënten aanhoudende bloedingen hebben, wat wordt gedefinieerd als het optreden van ten minste een van de volgende items: (I) braken van vers bloed of zuigen van meer dan 100 ml vers bloed uit de neussonde; (II) optreden van hemorragische shock; en (III) verlaging van het hemoglobinegehalte met 30 g/L bij afwezigheid van een bloedtransfusie. Opnieuw bloeden verwijst naar terugkerende bloedingen na controle van AVH, wat wordt gedefinieerd als het optreden van ten minste een van de volgende items: (I) hematemesis, melena of hematochezie; (II) afname van de SBP met meer dan 20 mmHg vanaf het oorspronkelijke niveau of een toename van de hartslag met 20 slagen/min; en (III) verlaging van het hemoglobinegehalte met 30 g/L bij afwezigheid van een bloedtransfusie. Patiënten met aanhoudende bloedingen of herbloedingen zullen onmiddellijk een secundaire endoscopische ingreep ondergaan of worden overgeplaatst voor een andere bergingsbehandeling (chirurgie, percutane transhepatische variceale embolisatie [PTVE] of transjugulaire intrahepatische portosystemische stentshunt [TIPSS]) afhankelijk van hun toestand en wensen. Hoewel de overgrote meerderheid van acute bloedingen en herbloedingen wordt veroorzaakt door slokdarmvarices in deze studie, zullen acute bloedingen en herbloedingen veroorzaakt door niet-varicesfactoren ook worden geregistreerd en opgenomen in de statistische analyse.

Behandeling

(I) Vóór endoscopische interventie: alle patiënten krijgen ononderbroken intraveneuze toediening van hooggedoseerde protonpompremmers (8 mg/u) en somatostatine (250 μg/u) en antibiotische profylaxe; (II) Initiële endoscopische interventie: patiënten met niet-varicesbloedingen onder endoscopie worden niet uitgesloten van deze studie; aangezien patiënten strikt volgens de in- en exclusiecriteria worden gescreend, zullen er in theorie niet veel van deze patiënten zijn. Bovendien zullen professionele academische statistici intent-to-treat-analyse en per-protocolanalyse uitvoeren, die in detail worden beschreven in de volgende statistische analyse. Voor patiënten die aan de criteria voor AVH voldoen, kunnen tal van methoden worden toegepast, waaronder histoacryl-injectie, sclerotherapie, varicesligatie, een bedekte stent of combinaties hiervan. De positie van de patiënt wordt gekozen om het beste gezichtsveld onder endoscopie bloot te leggen, en een externe canule voor endoscopie kan worden gebruikt om verstikking te voorkomen. Bovendien zal de initiële endoscopische interventie uitsluitend gericht zijn op de plaats van de bloeding. Na een endoscopische ingreep brengen we de patiënt over naar de algemene afdeling of intensive care (IC) naargelang de toestand van de patiënt; (III) Na de initiële endoscopische interventie: alle patiënten zullen gedurende 72 uur worden behandeld met continue hooggedoseerde protonpompremmers (8 mg/u) en intraveneuze infusie van somatostatine (250 μg/u), samen met de preventieve toediening van antibiotica voor niet meer dan 120 uur; tijdens de follow-up kunnen orale propranolol en echogeleide histoacryl-injectie worden gebruikt als secundaire preventieve maatregelen, afhankelijk van de toestand van de patiënt.

(IV) Het spoedendoscopieteam bestaat uit drie ervaren endoscopisten, elk met meer dan tien jaar ervaring in endoscopie en meer dan 500 gevallen van variceale hemostase-ervaring onder endoscopie. Daarnaast zullen enkele doorgewinterde endoscopische verpleegkundigen worden opgenomen die bedreven zijn in het toepassen van endoscopische behandelinstrumenten en het samenwerken met endoscopisten.

Vervolgtijd

Na randomisatie zal het vervolgwerk beginnen. Alle geïncludeerde patiënten zullen gedurende niet minder dan 42 dagen na controle voor AVH worden opgevolgd. Wanneer de toestand van de patiënt stabiel is, zal verdere behandeling van varices worden bepaald op basis van hun wensen en wettelijke vertegenwoordigers. Patiënten met een goede therapietrouw zullen standaard endoscopische secundaire profylaxe krijgen na 5 dagen AVH-controle, en de follow-up moet eenmaal per week zijn. Patiënten die verdere endoscopische ingrepen weigeren, ondergaan slechts wekelijkse follow-up. Follow-up kan de vorm hebben van een telefonische of poliklinische beoordeling. De follow-up wordt als voltooid beschouwd op het moment van overlijden of in overeenstemming met de follow-up-deadline.

statistische analyse

Primaire analyses voor het primaire werkzaamheidseindpunt tussen de urgente endoscopiegroepen en de niet-urgente endoscopiegroepen zullen worden uitgevoerd in de intention-to-treat-populatie, die alle patiënten omvat die zijn gerandomiseerd naar een onderzoekstherapiegroep, ongeacht of zij de endoscopische interventie krijgen. Meerdere imputaties met de Markov chain Monte Carlo methode zullen worden toegepast om de ontbrekende eindpunten te imputeren. Secundaire analyses zullen worden gebaseerd op de per-protocol-populatie, die alle patiënten zal omvatten die de beoogde endoscopische interventie hebben ondergaan zonder een grote schending van het protocol of verlies voor follow-up.

Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om patiënten gerandomiseerd naar de urgente endoscopie- en niet-urgente endoscopiegroepen te vergelijken met betrekking tot basislijnvariabelen. Continue variabelen worden uitgedrukt als de gemiddelden en standaarddeviaties (normaal verdeeld) of medianen en interkwartielafstanden (niet-normaal verdeeld). Beoordelingen van normaliteit voor continue variabelen zullen worden uitgevoerd met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Categorische variabelen worden berekend als frequenties en percentages.

Voor de primaire analyses zullen de recidiefbloedingspercentages binnen 42 dagen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van de chi-kwadraattests en de Cochran-Mantel-Haenszel-tests, en hun verschillen en overeenkomstige 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) zullen worden berekend. Bovendien zullen de recidiefbloedingspercentages worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode. De log-rank-test zal worden gebruikt om het verschil in recidiefpercentages tussen de twee groepen te vergelijken. Er zal een Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren worden gebruikt om de hazard ratio (HR) en het bijbehorende 95%-BI te schatten. De aanname van proportionele risico's zal worden beoordeeld met behulp van de Schoenfeld-residutoets. Verder zal het Cox-regressiemodel worden uitgevoerd om de consistentie van de endoscopie met betrekking tot het primaire werkzaamheidseindpunt te beoordelen, rekening houdend met de randomisatiestratificatiefactor. Behalve leeftijd, SBP en hartslag omvatte de subgroepanalyse ook geslacht, CAGIB-score, de ernst van de leverziekte, enz. Voor deze subgroepanalyses zullen HR's en 95% BI's voor het primaire werkzaamheidseindpunt worden berekend voor elke subgroep, en subgroepverschillen zullen worden beoordeeld op basis van de test voor de interactie van de behandelingsgroep per subgroep in het model. Daarnaast zal het Cox-regressiemodel ook worden uitgevoerd als een gevoeligheidsanalyse om het effect van endoscopie op het primaire werkzaamheidseindpunt te beoordelen, rekening houdend met a priori klinisch belangrijke basiskenmerken (bijv. leeftijd, geslacht, CAGIB-score, Child-Pugh-score, MELD scoren, enz.). Er worden tweezijdige p-waarden gebruikt en een p-waarde < 0,05 is indicatief voor statistische significantie.

De secundaire werkzaamheidseindpunten zullen worden beoordeeld in de per-protocol-populatie en worden vergeleken tussen de twee groepen met chi-kwadraattoets voor verschillen in verhoudingen en met Student's t-toets en Wilcoxons rang-somtoets voor respectievelijk normaal verdeelde en niet-normaal verdeelde gegevens. De resultaten voor secundaire werkzaamheidseindpunten zullen ook worden gepresenteerd met 95% BI's. Aangezien ze niet worden gecorrigeerd voor multipliciteit, moeten bevindingen voor de analyse van secundaire werkzaamheidseindpunten als verkennend worden geïnterpreteerd. Alle analyses worden uitgevoerd met SAS-software (versie 9.4; SAS Institute, Cary, NC).