Načasování endoskopické intervence u akutního varixového krvácení: RCT (TEACH)

Studovat design

V této studii plánujeme provést jednocentrovou, prospektivní randomizovanou klinickou studii s paralelními skupinami. Protokol studie dodržuje pravidla standardních položek protokolu: Doporučení pro intervenční studie (SPIRIT) 2013. Vedoucí sponzorské organizace přísně dohlíží na protokol. Máme v úmyslu porovnat účinnost zlepšení míry opakovaného krvácení u cirhotických pacientů s akutním varixovým krvácením (AVB) mezi skupinami urgentní endoskopie a neurgentní endoskopií. Oddělení gastroenterologie a hepatologie, přidružená nemocnice Jinling, Lékařská fakulta univerzity Nanjing převezme plnou odpovědnost za tuto studii, včetně náboru pacientů, endoskopické intervence, vstupního vzdělávání, ošetřovatelství v nemocnici, následné následné práce atd. Formuláře informovaného souhlasu od každého pacienta bude podepsán před zápisem a byl získán souhlas od etické komise nemocnice Jinling (konečné autorizované etické číslo DZQH-KYLL-21-0101).

Zpracování dat

Dva vyšetřovatelé v našem oddělení jsou zodpovědní za sběr a uchovávání dat. Jeden vyšetřovatel zkontroluje data shromážděná druhým vyšetřovatelem. Po dokončení kontroly budou data, která jsou přístupná analytikům, uchována v tajnosti a vložena do offline databáze vytvořené vyšetřovateli. Jakmile dokončí veškeré ukládání dat, provedou oba vyšetřovatelé dvojitou kontrolu. Shromážděná data budou použita pro analýzu dat. Vyšetřovatelé budou přísně dodržovat protokol studie, aby včas kontrolovali, shromažďovali, zaznamenávali a uchovávali data, aby se minimalizoval výskyt chybějících dat. Pokud se chybějící údaje vyskytnou u malého procenta pacientů, vyřídíme je vícenásobnou imputací. Provedeme ověření zdrojových dat jejich porovnáním s autentickými zdravotními záznamy, abychom posoudili správnost, úplnost a reprezentativnost registračních dat.

Zápis pacientů

Odhaduje se, že mezi březnem 2021 a prosincem 2023 bude do studie postupně zařazeno 400 pacientů. Pacienti nebo jejich statutární zástupci musí poskytnout písemný informovaný souhlas před účastí na jakémkoli postupu studie. K hodnocení stavu každého pacienta bude místo modifikované verze22 použit model skóre konečného onemocnění jater (MELD), Child-Pugh skóre, skóre akutního gastrointestinálního krvácení cirhózy (CAGIB) a původní GBS.

Velikost vzorku

Podle studie Ardevola A. et al. mezi 646 cirhotickými pacienty s AVH, kteří podstoupili endoskopii do 6 hodin po přijetí, byla 45denní míra opětovného krvácení 26 %, což bylo podobné jako v jiné studii Chen PH et al. uvedli, že celková 6týdenní míra opětovného krvácení byla 25,7 %. Poté jsme předpokládali klinicky významný rozdíl 14 %, abychom provedli tuto průzkumnou studii a poskytli podporu pro další potvrzující studie. Dále jsme vypočítali, že mít alespoň 189 pacientů v každé skupině by odhalilo rozdíly (26 % vs. 40 %) se statistickou silou 80 % a oboustrannou hladinou α 5 %. S ohledem na stažení a ztrátu sledování byla velikost vzorku zvýšena na 200 pacientů na skupinu.

Randomizace a nastavení času

Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 k endoskopické intervenci buď do 6 hodin, nebo mezi 6 a 24 hodinami po gastroenterologické konzultaci. Randomizace bude provedena permutovanou blokovou randomizací stratifikovanou podle věku (≥60 let nebo

Kontrola AVH, přetrvávající krvácení a opětovné krvácení

AVH při endoskopii se týká hlavně krve tryskající nebo prosakující z jícnových nebo žaludečních varixů; pokud však není detekován žádný výron krve nebo prosakování, trombová stigmata spojená s varixy spolu s masivní hematokélou žaludku budou také považována za jeden druh AVH při endoskopii. Kontrola AVH se vztahuje k nepřítomnosti příznaků přetrvávajícího krvácení do 24 hodin po počáteční endoskopické intervenci; jinak budou pacienti považováni za pacienty s přetrvávajícím krvácením, které je definováno jako výskyt alespoň jedné z následujících položek: (I) zvracení čerstvé krve nebo odsátí více než 100 ml čerstvé krve z nazogastrické sondy; (II) výskyt hemoragického šoku; a (III) snížení hladiny hemoglobinu o 30 g/l v nepřítomnosti krevní transfuze. Opětovné krvácení se týká opakovaného krvácení po kontrole AVH, které je definováno jako výskyt alespoň jedné z následujících položek: (I) hematemeze, melena nebo hematochezie; (II) snížení SBP o více než 20 mmHg oproti původní hodnotě nebo zvýšení srdeční frekvence o 20 tepů/min; a (III) snížení hladiny hemoglobinu o 30 g/l v nepřítomnosti krevní transfuze. Pacienti s přetrvávajícím krvácením nebo opětovným krvácením podstoupí okamžitě sekundární endoskopickou intervenci nebo budou převedeni na jinou záchrannou léčbu (chirurgický výkon, perkutánní transhepatální varixová embolizace [PTVE] nebo transjugulární intrahepatální portosystémový stent shunt [TIPSS]) podle svého stavu a přání. Ačkoli je v této studii naprostá většina akutního krvácení a opětovného krvácení způsobena jícnovými varixy, bude zaznamenáno a do statistické analýzy zahrnuto také akutní krvácení a opětovné krvácení způsobené nevarikálními faktory.

Léčba

(I) Před endoskopickou intervencí: všichni pacienti dostanou nepřerušovanou intravenózní aplikaci vysokých dávek PPI (8 mg/h) a somatostatinu (250 μg/h) a antibiotickou profylaxi; (II) Počáteční endoskopická intervence: pacienti, kteří mají nevarikální krvácení pod endoskopií, nebudou z této studie vyloučeni; protože pacienti jsou vyšetřováni přísně podle kritérií pro zařazení a vyloučení, teoreticky nebude mnoho těchto pacientů. Profesionální akademičtí statistici navíc provedou analýzu záměru léčby a analýzu podle protokolu, které jsou podrobně popsány v následující statistické analýze. U pacientů splňujících kritéria pro AVH lze použít řadu metod, včetně injekce histoakrylu, skleroterapie, podvázání varixů, krytého stentu nebo jejich kombinací. Pozice pacienta bude zvolena tak, aby bylo vystaveno nejlepšímu zornému poli při endoskopii, a k prevenci udušení lze použít externí kanylu pro endoskopii. Dále bude počáteční endoskopická intervence zaměřena pouze na místo krvácení. Po endoskopickém zákroku převezeme pacienta na všeobecné oddělení nebo jednotku intenzivní péče (JIP) dle stavu pacienta; (III) Po úvodní endoskopické intervenci: všichni pacienti budou léčeni kontinuálně vysokými dávkami PPI (8 mg/h) a intravenózní infuzí somatostatinu (250 μg/h) po dobu 72 h, společně s preventivním podáváním antibiotik ne více než 120 h; v průběhu sledování bylo možné jako sekundární preventivní opatření použít perorální propranolol a ultrazvukem řízenou injekci histoakrylu podle stavu pacienta.

(IV) Tým pohotovostní endoskopie se skládá ze tří zkušených endoskopistů, z nichž každý má více než desetiletou zkušenost v endoskopii a více než 500 případů hemostázy varixů při endoskopii. Dále bude zahrnuto několik zkušených endoskopických sester, které jsou zběhlé v aplikaci endoskopických léčebných nástrojů a spolupracují s endoskopisty.

Doba sledování

Po randomizaci začne následná práce. Všichni zahrnutí pacienti budou sledováni nejméně 42 dní po kontrole AVH. Při stabilizaci stavu pacientů bude další léčba varixů stanovena dle jejich přání a statutárních zástupců. Pacientům s dobrou compliance bude podávána standardní endoskopická sekundární profylaxe po 5 dnech kontroly AVH a doba sledování by měla být jednou týdně. Pacienti, kteří odmítnou přijmout další endoskopickou intervenci, podstoupí pouze týdenní sledování. Následná kontrola může mít formu telefonického nebo ambulantního vyšetření. Následné sledování bude považováno za dokončené v době úmrtí nebo v souladu s konečným termínem sledování.

Statistická analýza

Primární analýzy pro primární cílový bod účinnosti mezi skupinami s urgentní endoskopií a neurgentní endoskopií budou provedeny v populaci s úmyslem léčit, která bude zahrnovat všechny pacienty, kteří jsou randomizováni do studijní terapeutické skupiny, bez ohledu na to, zda dostanou endoskopickou intervenci. Pro imputaci chybějících koncových bodů bude použito více imputací pomocí metody Monte Carlo Markovova řetězce. Sekundární analýzy budou založeny na populaci podle protokolu, která bude zahrnovat všechny pacienty, kteří dostanou zamýšlenou endoskopickou intervenci bez většího porušení protokolu nebo ztráty sledování.

Deskriptivní statistika bude použita k porovnání pacientů randomizovaných do skupin urgentní endoskopie a neurgentní endoskopie s ohledem na výchozí proměnné. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměry a směrodatné odchylky (normálně rozdělené) nebo mediány a mezikvartilové rozsahy (nenormálně rozdělené). Posouzení normality pro spojité proměnné bude provedeno pomocí Shapiro-Wilkova testu. Kategorické proměnné budou vypočítány jako četnosti a procenta.

U primárních analýz bude mezi dvěma skupinami porovnána míra opětovného krvácení do 42 dnů pomocí chí-kvadrát testů a Cochran-Mantel-Haenszelových testů a budou vypočteny jejich rozdíly a odpovídající 95% intervaly spolehlivosti (CI). Kromě toho bude rychlost opětovného krvácení odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody. Log-rank test bude použit k porovnání rozdílu v četnosti opětovného krvácení mezi těmito dvěma skupinami. K odhadu poměru rizik (HR) a jeho 95% CI bude použit Coxův regresní model proporcionálních rizik. Předpoklad proporcionálních rizik bude posouzen pomocí Schoenfeldova zbytkového testu. Dále bude proveden Coxův regresní model k posouzení konzistence endoskopie s ohledem na primární cílový bod účinnosti, přičemž se vezme v úvahu faktor randomizace stratifikace. Kromě věku, SBP a tepové frekvence zahrnovala analýza podskupin také pohlaví, skóre CAGIB, závažnost onemocnění jater atd. Pro tyto analýzy podskupin budou pro každou podskupinu vypočteny HR a 95% CI pro primární koncový bod účinnosti a rozdíly v podskupinách budou posouzeny na základě testu interakce léčené skupiny podle podskupiny v modelu. Kromě toho bude Coxův regresní model také proveden jako analýza citlivosti k posouzení účinku endoskopie na primární cílový bod účinnosti při zohlednění a priori klinicky důležitých základních charakteristik (např. věk, pohlaví, skóre CAGIB, Child-Pugh skóre, MELD). skóre atd.). Budou použity dvoustranné hodnoty p a hodnota p < 0,05 bude indikovat statistickou významnost.

Sekundární koncové body účinnosti budou hodnoceny v populaci podle protokolu a porovnány mezi dvěma skupinami pomocí chí-kvadrát testu pro rozdíly v proporcích a se Studentovým t testem a Wilcoxonovým rank-sum testem pro normálně distribuovaná a nenormálně distribuovaná data, v daném pořadí. Výsledky pro sekundární koncové body účinnosti budou také prezentovány s 95% CI. Protože nebudou upravena pro multiplicitu, zjištění pro analýzu sekundárních koncových bodů účinnosti by měla být interpretována jako průzkumná. Všechny analýzy budou provedeny pomocí softwaru SAS (verze 9.4; SAS Institute, Cary, NC).