Tidpunkt för endoskopisk intervention för akut variceal blödning: en RCT (TEACH)

Studera design

I den här studien planerar vi att genomföra en enkelcentrerad, prospektiv, parallellgruppsrandomiserad klinisk studie. Studieprotokollet följer reglerna för Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Ledaren för den sponsrande organisationen genomför strikt tillsyn över protokollet. Vi avser att jämföra effektiviteten av att förbättra återblödningsfrekvensen hos cirrospatienter med akut variceal blödning (AVB) mellan brådskande endoskopi och icke-brådskande endoskopigrupper. Avdelningen för gastroenterologi och hepatologi, anslutet Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University kommer att ta full hand om denna studie, inklusive rekrytering av patienter, endoskopisk intervention, intagningsutbildning, omvårdnad på sjukhus, efterföljande uppföljningsarbete, etc. Formular för informerat samtycke. från varje patient kommer att undertecknas före registreringen, och godkännande från de etiska kommittéerna på Jinling Hospital har erhållits (det slutgiltiga auktoriserade etiska nr. DZQH-KYLL-21-0101).

Databehandling

Två utredare på vår avdelning ansvarar för datainsamlingen och lagringen. En utredare kommer att inspektera de uppgifter som samlats in av den andra utredaren. Efter avslutad inspektion kommer data, som är öppna för analytikerna, att hållas i hemlighet och matas in i offlinedatabasen som konstruerats av utredarna. Så snart de slutfört all datalagring kommer de två utredarna att genomföra en dubbelinspektion. Den insamlade datan kommer att användas för dataanalys. Utredarna kommer att strikt följa studieprotokollet för att inspektera, samla in, registrera och bevara data i tid för att minimera förekomsten av saknade data. Om data saknas hos en liten andel av patienterna kommer vi att hantera det med flera imputering. Vi kommer att utföra källdataverifiering genom att jämföra dem med autentiska medicinska journaler för att bedöma riktigheten, fullständigheten och representativiteten hos registerdata.

Patientregistrering

Uppskattningsvis 400 patienter kommer att inkluderas i studien mellan mars 2021 och december 2023. Patienter eller deras lagstadgade ombud måste ge skriftligt, informerat samtycke innan de deltar i någon av studieprocedurerna. Modellen för slutstadiet av leversjukdom (MELD), Child-Pugh-poäng, cirros akut gastrointestinal blödning (CAGIB) poäng och ursprungliga GBS, istället för den modifierade versionen22, kommer att användas för att utvärdera tillståndet hos varje patient.

Provstorlek

Enligt en studie av Ardevol A et al, bland 646 cirrospatienter med AVH som genomgick endoskopi inom 6 timmar efter intagningen, var 45-dagars blödningsfrekvensen 26 %, vilket var liknande det i en annan studie av Chen PH et al. rapporterade att den totala 6-veckors blödningsfrekvensen var 25,7 %. Sedan antog vi en kliniskt signifikant skillnad på 14 % för att implementera denna explorativa prövning och ge stöd för ytterligare bekräftande prövningar. Därefter beräknade vi att att ha minst 189 patienter i varje grupp skulle avslöja skillnader (26 % mot 40 %), med en statistisk styrka på 80 % och en dubbelsidig α-nivå på 5 %. Med tanke på tillbakadragande och förlust till uppföljning ökades urvalsstorleken till 200 patienter per grupp.

Randomisering och tidsinställning

Kvalificerade patienter kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 för att få endoskopisk intervention antingen inom 6 timmar eller mellan 6 och 24 timmar efter gastroenterologisk konsultation. Randomisering kommer att utföras genom permuterad blockrandomisering stratifierad efter ålder (≥60 år eller

Kontroll av AVH, ihållande blödning och återblödning

AVH under endoskopi hänvisar huvudsakligen till blod som rinner eller sipprar från esofagus- eller magvaricer; men om det inte upptäcks någon blodström eller läckage, kommer trombosstigmata fästa vid varicer tillsammans med massiv hematocele i magen också att betraktas som en typ av AVH under endoskopi. Kontroll av AVH avser brist på ihållande blödningstecken inom 24 timmar efter den initiala endoskopiska interventionen; annars kommer patienterna att anses ha ihållande blödning, vilket definieras som förekomsten av minst en av följande ämnen: (I) kräkningar av färskt blod eller sug av mer än 100 ml färskt blod från nasogastrisk sond; (II) förekomst av hemorragisk chock; och (III) minskning av hemoglobinnivån med 30 g/L i frånvaro av en blodtransfusion. Återblödning avser återkommande blödningar efter kontroll av AVH, vilket definieras som förekomsten av minst en av följande ämnen: (I) hematemes, melena eller hematochezia; (II) minskning av SBP med mer än 20 mmHg från den ursprungliga nivån eller en ökning av hjärtfrekvensen med 20 slag/min; och (III) minskning av hemoglobinnivån med 30 g/L i frånvaro av en blodtransfusion. Patienter med ihållande blödning eller återblödning kommer omedelbart att genomgå en sekundär endoskopisk intervention eller överföras för annan räddningsbehandling (kirurgi, perkutan transhepatisk variceal embolisering [PTVE] eller transjugulär intrahepatisk portosystemisk stentshunt [TIPSS]) enligt deras tillstånd och önskemål. Även om den stora majoriteten av akuta blödningar och återblödningar orsakas av esofagogastriska varicer i denna studie, kommer akuta blödningar och återblödningar orsakade av icke-variceala faktorer också att registreras och inkluderas i den statistiska analysen.

Behandling

(I) Före endoskopisk intervention: alla patienter kommer att få oavbruten intravenös administrering av högdos PPI (8 mg/h) och somatostatin (250 μg/h) och antibiotikaprofylax; (II) Initial endoskopisk intervention: patienter som har icke-variceal blödning under endoskopi kommer inte att uteslutas från denna studie; eftersom patienterna screenas strikt enligt inklusions- och exkluderingskriterierna kommer det teoretiskt sett inte att finnas många av dessa patienter. Dessutom kommer professionella akademiska statistiker att utföra avsiktsanalys och analys per protokoll, som beskrivs i detalj i följande statistiska analys. För patienter som uppfyller kriterierna för AVH kan många metoder användas, inklusive histoakrylinjektion, skleroterapi, variceal ligering, en täckt stent eller kombinationer av dessa. Patientens position kommer att väljas för att exponera det bästa synfältet under endoskopi, och en extern kanyl för endoskopi kan användas för att förhindra kvävning. Vidare kommer initiala endoskopiska ingrepp enbart att riktas mot blödningsstället. Efter endoskopisk intervention kommer vi att överföra patienten till allmän avdelning eller intensivvårdsavdelning (ICU) beroende på patientens tillstånd; (III) Efter den initiala endoskopiska interventionen: alla patienter kommer att behandlas med kontinuerliga högdos PPI (8 mg/h) och intravenös infusion av somatostatin (250 μg/h) under 72 timmar, tillsammans med förebyggande administrering av antibiotika för inte mer än 120 timmar; under uppföljningen kunde oral propranolol och ultraljudsvägledd histoakrylinjektion användas som sekundärpreventiva åtgärder beroende på patientens tillstånd.

(IV) Det akuta endoskopiteamet består av tre erfarna endoskopister, var och en med mer än tio års erfarenhet av endoskopi och över 500 fall av variceal hemostas erfarenhet under endoskopi. Vidare kommer även flera erfarna endoskopsjuksköterskor som är skickliga i att applicera endoskopiska behandlingsinstrument och samarbeta med endoskopister att ingå.

Uppföljningstid

Efter randomisering påbörjas ett uppföljningsarbete. Alla patienter som ingår kommer att följas upp i minst 42 dagar efter kontroll för AVH. När patienternas tillstånd är stabila kommer vidare behandling av varicer att bestämmas enligt deras önskemål och lagstadgade medel. Patienter med god följsamhet kommer att ges standard endoskopisk sekundärprofylax efter 5 dagars AVH-kontroll, och uppföljningstiden bör vara en gång i veckan. Patienter som avböjer att acceptera ytterligare endoskopisk intervention kommer endast att genomgå veckouppföljning. Uppföljning kan ske i form av telefon- eller öppenvårdsgenomgång. Uppföljningen kommer att betraktas som avslutad vid dödsfallet eller i enlighet med uppföljningstiden.

Statistisk analys

Primära analyser för det primära effektmåttet mellan akutendoskopi och icke-brådskande endoskopigrupper kommer att utföras i intention-to-treat-populationen, vilket kommer att inkludera alla patienter som randomiseras till en studieterapigrupp, oavsett om de får den endoskopiska interventionen. Flera imputationer med Markov-kedjans Monte Carlo-metoden kommer att tillämpas för att imputera de saknade slutpunkterna. Sekundära analyser kommer att baseras på populationen per protokoll, som kommer att inkludera alla patienter som får den avsedda endoskopiska interventionen utan större protokollöverträdelse eller förlust till uppföljning.

Beskrivande statistik kommer att användas för att jämföra patienter randomiserade till gruppen brådskande endoskopi och icke-brådskande endoskopi med avseende på baslinjevariabler. Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som medelvärden och standardavvikelser (normalfördelade) eller medianer och interkvartilintervall (icke-normalfördelade). Bedömningar av normalitet för kontinuerliga variabler kommer att utföras med Shapiro-Wilk-testet. Kategoriska variabler kommer att beräknas som frekvenser och procentsatser.

För de primära analyserna kommer återblödningsfrekvensen inom 42 dagar att jämföras mellan de två grupperna med hjälp av chi-kvadrattesterna och Cochran-Mantel-Haenszel-testerna, och deras skillnader och motsvarande 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas. Dessutom kommer återblödningsfrekvensen att uppskattas med Kaplan-Meier-metoden. Log-rank-testet kommer att användas för att jämföra skillnaden i återblödningsfrekvens mellan de två grupperna. En Cox proportional hazards regressionsmodell kommer att användas för att uppskatta hazard ratio (HR) och dess 95% CI. Antagandet om proportionella faror kommer att bedömas med hjälp av Schoenfelds resttest. Dessutom kommer Cox-regressionsmodellen att utföras för att bedöma konsistensen av endoskopin med avseende på det primära effektmåttet, med hänsyn till randomiseringsstratifieringsfaktorn. Förutom ålder, SBP och puls, inkluderade undergruppsanalysen även kön, CAGIB-poäng, svårighetsgraden av leversjukdom, etc. För dessa undergruppsanalyser kommer HR och 95 % CI för det primära effektmåttet att beräknas för varje undergrupp, och undergruppsskillnader kommer att bedömas baserat på testet för interaktionen mellan behandlingsgruppen för subgrupp i modellen. Dessutom kommer Cox-regressionsmodellen också att utföras som en känslighetsanalys för att bedöma effekten av endoskopi på det primära effektmåttet samtidigt som man tar hänsyn till a priori kliniskt viktiga baslinjeegenskaper (t.ex. ålder, kön, CAGIB-poäng, Child-Pugh-poäng, MELD poäng etc.). Tvåsidiga p-värden kommer att användas, och ett p-värde < 0,05 kommer att indikera statistisk signifikans.

De sekundära effektmåtten kommer att bedömas i populationen per protokoll och jämföras mellan de två grupperna med chi-kvadrattest för skillnader i proportioner och med Students t-test och Wilcoxons rank-summetest för normalfördelade respektive icke-normalfördelade data. Resultaten för sekundära effektmått kommer också att presenteras med 95 % CI. Eftersom de inte kommer att justeras för multiplicitet, bör fynden för analys av sekundära effektmått tolkas som explorativa. Alla analyser kommer att utföras med SAS programvara (version 9.4; SAS Institute, Cary, NC).