Endoskooppisen intervention ajoitus akuutin suonikohjun verenvuodon varalta: RCT (TEACH)

Opintojen suunnittelu

Tässä tutkimuksessa aiomme suorittaa yksikeskeisen, prospektiivisen rinnakkaisten ryhmien satunnaistetun kliinisen tutkimuksen. Tutkimusprotokolla noudattaa Standard Protocol Items -sääntöjä: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Sponsoroivan organisaation johtaja valvoo tiukasti protokollaa. Aiomme verrata kirroosipotilaiden, joilla on akuuttia suonikirurgista verenvuotoa (AVB) verenvuotomäärien parantamisen tehokkuutta kiireellisen ja ei-kiireellisen endoskopiaryhmän välillä. Gastroenterologian ja hepatologian osasto, sidoksissa oleva Jinling-sairaala, Nanjingin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta ottaa täyden vastuun tästä kokeesta, mukaan lukien potilaiden rekrytointi, endoskooppinen interventio, sisäänpääsykoulutus, sairaalasairaanhoito, myöhemmät seurantatyöt jne. Tietoon perustuvat suostumuslomakkeet jokaisesta potilaasta allekirjoitetaan ennen ilmoittautumista, ja Jinlingin sairaalan eettisten toimikuntien hyväksyntä on saatu (lopullinen valtuutettu eettinen numero DZQH-KYLL-21-0101).

Tietojenkäsittely

Osastomme kaksi tutkijaa vastaa tiedon keräämisestä ja tallentamisesta. Yksi tutkija tarkastaa toisen tutkijan keräämät tiedot. Tarkastuksen jälkeen analyytikoille avoimet tiedot pidetään salassa ja syötetään tutkijoiden rakentamaan offline-tietokantaan. Heti kun he ovat tallentaneet kaiken datan, kaksi tutkijaa suorittavat kaksinkertaisen tarkastuksen. Kerättyjä tietoja käytetään tietojen analysointiin. Tutkijat noudattavat tiukasti tutkimusprotokollaa tarkastaakseen, kerätäkseen, tallentaakseen ja säilyttääkseen tiedot oikea-aikaisesti minimoidakseen puuttuvien tietojen esiintymisen. Jos puuttuvia tietoja esiintyy pienellä prosenttiosuudella potilaista, käsittelemme ne useilla imputoinneilla. Suoritamme lähdetietojen todentamisen vertaamalla niitä aitoon potilastietoihin arvioidaksemme rekisteritietojen tarkkuutta, täydellisyyttä ja edustavuutta.

Potilaiden ilmoittautuminen

Arviolta 400 potilasta otetaan peräkkäin mukaan tutkimukseen maaliskuun 2021 ja joulukuun 2023 välisenä aikana. Potilaiden tai heidän lakisääteisten edustajiensa on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen kuin he osallistuvat mihinkään tutkimusmenettelyyn. Loppuvaiheen maksasairauden (MELD) pistemäärän, Child-Pugh-pistemäärän, kirroosin akuutin gastrointestinaalisen verenvuodon (CAGIB) pistemäärän ja alkuperäisen GBS-pisteen mallia käytetään muunnetun version22 sijaan arvioitaessa kunkin potilaan tilaa.

Otoskoko

Ardevol A et al. tekemän tutkimuksen mukaan 646 kirroosipotilaalla, joilla oli AVH ja joille tehtiin endoskopia 6 tunnin sisällä vastaanottopäivästä, 45 päivän verenvuoto oli 26 %, mikä oli samanlainen kuin toisessa Chen PH:n et al. raportoi, että yleinen 6 viikon uudelleenvuotoprosentti oli 25,7 %. Sitten oletimme kliinisesti merkittävän 14 %:n eron toteuttaaksemme tämän tutkivan tutkimuksen ja tarjotaksemme tukea uusille varmistustutkimuksille. Seuraavaksi laskemme, että vähintään 189 potilasta kussakin ryhmässä paljastaisi eroja (26 % vs. 40 %) tilastollisella teholla 80 % ja kaksipuolisella α-tasolla 5 %. Ottaen huomioon vetäytymisen ja seurannan menettämisen otoskokoa nostettiin 200 potilaaseen ryhmää kohden.

Satunnaistaminen ja aika asetettu

Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 endoskooppiseen interventioon joko 6 tunnin sisällä tai 6–24 tunnin kuluessa gastroenterologisesta konsultaatiosta. Satunnaistaminen suoritetaan permutoidulla lohkosatunnaistuksella iän mukaan (≥60 v tai

AVH:n hallinta, jatkuva verenvuoto ja verenvuoto uudelleen

Endoskopiassa oleva AVH tarkoittaa pääasiassa veren vuotamista tai tihkumista ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuista; kuitenkin, jos verenpurkausta tai tihkumista ei havaita, suonikohjuihin kiinnittyneet stigmatat ja mahalaukun massiivinen hematocele katsotaan myös eräänlaisena AVH:na endoskopiassa. AVH:n hallinta viittaa pysyvien verenvuotomerkkien puuttumiseen 24 tunnin sisällä alkuperäisestä endoskooppisesta toimenpiteestä; muutoin potilailla katsotaan olevan jatkuva verenvuoto, joka määritellään vähintään yhden seuraavista seikoista: (I) tuoreen veren oksentaminen tai yli 100 ml:n tuoretta verta imeminen nenämahaputkesta; (II) hemorragisen shokin esiintyminen; ja (III) hemoglobiinitason lasku 30 g/l ilman verensiirtoa. Uudelleenvuoto viittaa toistuvaan verenvuotoon AVH:n hallinnan jälkeen, mikä määritellään vähintään yhden seuraavista tekijöistä: (I) hematemesis, melena tai hematochesia; (II) SBP:n lasku yli 20 mmHg alkuperäisestä tasosta tai sykkeen nousu 20 lyöntiä/min; ja (III) hemoglobiinitason lasku 30 g/l ilman verensiirtoa. Potilaille, joilla on jatkuvaa verenvuotoa tai verenvuotoa uudelleen, tehdään välittömästi toissijainen endoskooppinen interventio tai heidät siirretään muuhun pelastushoitoon (leikkaus, perkutaaninen transhepaattinen suonikohjujen embolisaatio [PTVE] tai transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen stenttishuntti [TIPSS]) tilan ja toiveiden mukaan. Vaikka valtaosa akuutista verenvuodosta ja verenvuodosta johtuu tässä tutkimuksessa ruokatorven suonikohjuista, myös muiden kuin suonikohjujen aiheuttamien tekijöiden aiheuttama akuutti verenvuoto ja verenvuodot kirjataan ja sisällytetään tilastolliseen analyysiin.

Hoito

(I) Ennen endoskopiaa: kaikille potilaille annetaan keskeytymätöntä suonensisäistä suuriannoksisia PPI-lääkkeitä (8 mg/h) ja somatostatiinia (250 µg/h) sekä antibioottiprofylaksia; (II) Ensimmäinen endoskooppinen interventio: potilaita, joilla ei ole suonikohjuista verenvuotoa endoskopian aikana, ei suljeta pois tästä tutkimuksesta; Koska potilaat seulotaan tiukasti mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti, näitä potilaita ei teoriassa ole paljon. Lisäksi akateemiset tilastotieteilijät suorittavat intent-to-treat -analyysin ja protokollakohtaisen analyysin, jotka kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa tilastoanalyysissä. Potilaille, jotka täyttävät AVH:n kriteerit, voidaan soveltaa lukuisia menetelmiä, mukaan lukien histoakryyli-injektio, skleroterapia, suonikohjuligaatio, peitetty stentti tai näiden yhdistelmät. Potilaan asento valitaan siten, että se paljastaa parhaan näkökentän endoskopiassa, ja endoskopiaa varten voidaan käyttää ulkoista kanyylia tukehtumisen estämiseksi. Lisäksi ensimmäinen endoskooppinen interventio kohdistuu yksinomaan verenvuotokohtaan. Endoskooppisen toimenpiteen jälkeen siirrämme potilaan yleisosastolle tai teho-osastolle (ICU) potilaan tilan mukaan; (III) Ensimmäisen endoskooppisen toimenpiteen jälkeen: kaikkia potilaita hoidetaan jatkuvilla suuriannoksisilla PPI-lääkkeillä (8 mg/h) ja suonensisäisellä somatostatiinin infuusiolla (250 μg/h) 72 tunnin ajan sekä ennaltaehkäisevä antibioottien antaminen enintään 120 tuntia; seurannan aikana voitiin käyttää toissijaisina ennaltaehkäisevinä toimenpiteinä potilaan tilan mukaan suun kautta annettavaa propranololia ja ultraääniohjattua histoakryyli-injektiota.

(IV) Hätäendoskooppitiimi koostuu kolmesta kokeneesta endoskopiasta, joilla jokaisella on yli kymmenen vuoden kokemus endoskopiasta ja yli 500 suonikohjujen hemostaasista kokemusta endoskopiasta. Mukana on myös useita kokeneita endoskooppisia sairaanhoitajia, jotka hallitsevat endoskooppisten hoitoinstrumenttien soveltamisen ja yhteistyön endoskooppilääkärien kanssa.

Seuranta-aika

Satunnaistamisen jälkeen aloitetaan seurantatyö. Kaikkia mukana olevia potilaita seurataan vähintään 42 päivän ajan AVH:n hallinnan jälkeen. Kun potilaiden tila on vakaa, suonikohjujen jatkohoidosta päätetään heidän toiveidensa ja lakisääteisten tekijöiden mukaan. Potilaille, joiden hoitomyöntyvyys on hyvä, annetaan tavallista endoskooppista sekundaariprofylaksia 5 päivän AVH-kontrollin jälkeen, ja seuranta-ajan tulee olla kerran viikossa. Potilaita, jotka kieltäytyvät hyväksymästä muita endoskooppisia toimenpiteitä, seurataan vain viikoittain. Seuranta voi tapahtua puhelimitse tai avohoidossa. Seuranta katsotaan suoritetuksi kuolinhetkellä tai seurannan määräajan mukaisesti.

Tilastollinen analyysi

Ensisijaiset analyysit ensisijaisen tehokkuuden päätepisteen osalta kiireellisen ja ei-kiireellisen endoskopian ryhmien välillä suoritetaan hoitotarkoituspopulaatiossa, johon kuuluvat kaikki tutkimushoitoryhmään satunnaistetut potilaat riippumatta siitä, saavatko he endoskopiaa. Puuttuvien päätepisteiden imputointiin sovelletaan useita imputointeja Markov-ketjun Monte Carlo -menetelmällä. Toissijaiset analyysit perustuvat protokollakohtaiseen populaatioon, joka sisältää kaikki potilaat, jotka saavat aiotun endoskooppisen toimenpiteen ilman merkittävää protokollarikkomusta tai seurantaa.

Kuvaavia tilastoja käytetään vertaamaan potilaita, jotka on satunnaistettu kiireellisen endoskopian ja ei-kiireellisen endoskopian ryhmiin lähtötilanteen muuttujien suhteen. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvoina ja keskihajontana (normaalijakaumana) tai mediaaneina ja kvartiilivälinä (ei-normaalijakautuma). Jatkuvien muuttujien normaaliuden arvioinnit suoritetaan Shapiro-Wilk-testillä. Kategoriset muuttujat lasketaan taajuuksina ja prosenttiosuuksina.

Ensisijaisia ​​analyysejä varten verrataan kahden ryhmän välillä 42 vuorokauden sisällä esiintyviä verenvuotomääriä khin-neliötesteillä ja Cochran-Mantel-Haenszel-testeillä ja lasketaan niiden erot ja vastaavat 95 %:n luottamusvälit (CI:t). Lisäksi uudelleenvuotonopeudet arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä. Log-rank-testiä käytetään vertaamaan eroa uudelleen verenvuotomäärissä näiden kahden ryhmän välillä. Hazard ration (HR) ja sen 95 % CI:n arvioimiseen käytetään Coxin suhteellista hazard regressiomallia. Suhteellisia vaaroja koskeva oletus arvioidaan käyttämällä Schoenfeldin jäännöstestiä. Lisäksi suoritetaan Cox-regressiomalli endoskopian johdonmukaisuuden arvioimiseksi ensisijaisen tehokkuuden päätepisteen suhteen ottaen huomioon satunnaistuksen kerrostustekijä. Lukuun ottamatta ikää, SBP:tä ja pulssia alaryhmäanalyysi sisälsi myös sukupuolen, CAGIB-pisteet, maksasairauden vakavuuden jne. Näissä alaryhmäanalyyseissä ensisijaisen tehon päätetapahtuman HR-arvot ja 95 %:n luottamusvälit lasketaan kullekin alaryhmälle, ja alaryhmien erot arvioidaan mallin alaryhmittäin hoitoryhmän vuorovaikutusta koskevan testin perusteella. Lisäksi Cox-regressiomalli suoritetaan myös herkkyysanalyysinä endoskopian vaikutuksen arvioimiseksi ensisijaiseen tehokkuuden päätepisteeseen samalla kun otetaan huomioon kliinisesti tärkeät lähtötilanteen ominaisuudet (esim. ikä, sukupuoli, CAGIB-pisteet, Child-Pugh-pisteet, MELD) pisteet jne.). Kaksisuuntaisia ​​p-arvoja käytetään, ja p-arvo < 0,05 osoittaa tilastollista merkitsevyyttä.

Toissijaiset tehokkuuden päätepisteet arvioidaan protokollakohtaisessa populaatiossa ja niitä verrataan kahden ryhmän välillä khin neliötestillä suhteellisten erojen selvittämiseksi ja Studentin t-testillä ja Wilcoxonin rank-sum-testillä normaalijakauman ja epänormaalisti jakautuneiden tietojen osalta. Toissijaisten tehokkuuden päätepisteiden tulokset esitetään myös 95 %:n luottamusvälillä. Koska niitä ei mukauteta moninkertaisuuden vuoksi, toissijaisten tehokkuuden päätepisteiden analysointia varten tehdyt havainnot on tulkittava tutkivaksi. Kaikki analyysit suoritetaan SAS-ohjelmistolla (versio 9.4; SAS Institute, Cary, NC).