Timing der endoskopischen Intervention bei akuter Varizenblutung: eine RCT (TEACH)

Studiendesign

In dieser Studie planen wir die Durchführung einer einzelzentrierten, prospektiven, randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen. Das Studienprotokoll folgt den Regeln der Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Der Leiter der Sponsororganisation führt die Überwachung des Protokolls strikt durch. Wir beabsichtigen, die Wirksamkeit der Verbesserung der Nachblutungsraten von Patienten mit Leberzirrhose mit akuter Varizenblutung (AVB) zwischen der dringenden Endoskopie und nicht dringenden Endoskopie-Gruppen zu vergleichen. Die Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie des angeschlossenen Jinling-Krankenhauses der Medizinischen Fakultät der Universität Nanjing übernimmt die volle Verantwortung für diese Studie, einschließlich der Rekrutierung von Patienten, endoskopischen Eingriffen, Aufnahmeschulung, Krankenpflege im Krankenhaus, anschließender Nachsorge usw. Einverständniserklärungen von jedem Patienten wird vor der Aufnahme unterschrieben, und die Genehmigung der Ethikkommissionen des Jinling-Krankenhauses wurde eingeholt (die endgültige autorisierte Ethik-Nr. DZQH-KYLL-21-0101).

Datenverarbeitung

Zwei Ermittler in unserer Abteilung sind für die Datenerhebung und -speicherung verantwortlich. Ein Ermittler überprüft die vom anderen Ermittler gesammelten Daten. Nach Abschluss der Inspektion werden die Daten, die den Analysten zugänglich sind, geheim gehalten und in die von den Ermittlern erstellte Offline-Datenbank eingegeben. Sobald die Datenspeicherung abgeschlossen ist, führen die beiden Ermittler eine Doppelkontrolle durch. Die gesammelten Daten werden zur Datenanalyse verwendet. Die Prüfärzte werden das Studienprotokoll strikt befolgen, um die Daten rechtzeitig zu inspizieren, zu sammeln, aufzuzeichnen und aufzubewahren, um das Auftreten fehlender Daten zu minimieren. Wenn bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten fehlende Daten auftreten, werden wir dies mit multipler Imputation behandeln. Wir führen eine Überprüfung der Quelldaten durch, indem wir sie mit authentischen Krankenakten vergleichen, um die Genauigkeit, Vollständigkeit und Repräsentativität der Registerdaten zu beurteilen.

Patientenaufnahme

Schätzungsweise 400 Patienten werden zwischen März 2021 und Dezember 2023 nacheinander in die Studie aufgenommen. Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen vor der Teilnahme an einem der Studienverfahren eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilen. Anstelle der modifizierten Version22 wird das Modell für den Score für Lebererkrankungen im Endstadium (MELD), den Child-Pugh-Score, den Score für akute gastrointestinale Blutungen bei Zirrhose (CAGIB) und das ursprüngliche GBS verwendet, um den Zustand jedes Patienten zu bewerten.

Stichprobengröße

Laut einer Studie von Ardevol A et al. betrug die 45-Tage-Nachblutungsrate bei 646 Patienten mit Zirrhose und AVH, die sich innerhalb von 6 h nach der Aufnahme einer Endoskopie unterzogen, 26 %, was ähnlich war wie in einer anderen Studie von Chen PH et al berichteten, dass die 6-wöchige Nachblutungsrate insgesamt 25,7 % betrug. Dann nahmen wir einen klinisch signifikanten Unterschied von 14 % an, um diese explorative Studie durchzuführen und weitere Bestätigungsstudien zu unterstützen. Als nächstes berechneten wir, dass bei mindestens 189 Patienten in jeder Gruppe Unterschiede (26 % vs. 40 %) mit einer statistischen Aussagekraft von 80 % und einem zweiseitigen α-Niveau von 5 % aufgedeckt würden. Unter Berücksichtigung von Abbruch und Verlust der Nachbeobachtung wurde die Stichprobengröße auf 200 Patienten pro Gruppe erhöht.

Randomisierung und Zeiteinstellung

Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer endoskopischen Intervention entweder innerhalb von 6 h oder zwischen 6 und 24 h nach gastroenterologischer Beratung zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt durch permutierte Block-Randomisierung, stratifiziert nach Alter (≥60 Jahre bzw

Kontrolle von AVH, anhaltenden Blutungen und Nachblutungen

AVH unter Endoskopie bezieht sich hauptsächlich auf Blut, das aus Ösophagus- oder Magenvarizen sprudelt oder sickert; Wenn jedoch kein Blutschwall oder Blutaustritt festgestellt wird, werden an Varizen anhaftende Thrombus-Stigmata zusammen mit einer massiven Hämatozele des Magens auch endoskopisch als eine Art von AVH angesehen. Die Kontrolle der AVH bezieht sich auf das Fehlen anhaltender Blutungszeichen innerhalb von 24 h nach dem ersten endoskopischen Eingriff; andernfalls wird davon ausgegangen, dass die Patienten anhaltende Blutungen haben, die als Auftreten von mindestens einem der folgenden Punkte definiert sind: (I) Erbrechen von frischem Blut oder Absaugen von mehr als 100 ml frischem Blut aus der Magensonde; (II) Auftreten eines hämorrhagischen Schocks; und (III) Abnahme des Hämoglobinspiegels um 30 g/l ohne Bluttransfusion. Nachblutung bezieht sich auf wiederkehrende Blutungen nach der Kontrolle von AVH, die als das Auftreten von mindestens einem der folgenden Punkte definiert ist: (I) Hämatemesis, Meläna oder Hämatochezie; (II) Abnahme des SBP um mehr als 20 mmHg gegenüber dem ursprünglichen Wert oder Anstieg der Herzfrequenz um 20 Schläge/min; und (III) Abnahme des Hämoglobinspiegels um 30 g/l ohne Bluttransfusion. Patienten mit anhaltenden Blutungen oder Nachblutungen werden je nach Zustand und Wunsch sofort einer sekundären endoskopischen Intervention unterzogen oder für eine andere Salvage-Behandlung (Operation, perkutane transhepatische Varizenembolisation [PTVE] oder transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt [TIPSS]) verlegt. Obwohl die überwiegende Mehrheit der akuten Blutungen und Nachblutungen in dieser Studie durch ösophagogastrische Varizen verursacht wird, werden akute Blutungen und Nachblutungen, die durch andere Faktoren verursacht werden, ebenfalls erfasst und in die statistische Analyse einbezogen.

Behandlung

(I) Vor dem endoskopischen Eingriff: Alle Patienten erhalten eine ununterbrochene intravenöse Verabreichung von hochdosierten PPIs (8 mg/h) und Somatostatin (250 μg/h) sowie eine Antibiotikaprophylaxe; (II) Erster endoskopischer Eingriff: Patienten, die unter Endoskopie eine nichtvariköse Blutung haben, werden nicht von dieser Studie ausgeschlossen; Da die Patienten streng nach den Ein- und Ausschlusskriterien gescreent werden, wird es theoretisch nicht viele dieser Patienten geben. Darüber hinaus führen professionelle akademische Statistiker Intent-to-Treat-Analysen und Per-Protocol-Analysen durch, die in der folgenden statistischen Analyse ausführlich beschrieben werden. Bei Patienten, die die Kriterien für AVH erfüllen, könnten zahlreiche Methoden angewendet werden, darunter Histoacryl-Injektion, Sklerotherapie, Varizenligatur, ein gecoverter Stent oder Kombinationen davon. Die Position des Patienten wird so gewählt, dass das beste Sichtfeld unter der Endoskopie freigelegt wird, und eine externe Kanüle für die Endoskopie könnte verwendet werden, um eine Erstickung zu verhindern. Darüber hinaus wird der initiale endoskopische Eingriff ausschließlich auf die Blutungsstelle ausgerichtet. Nach dem endoskopischen Eingriff verlegen wir den Patienten je nach Zustand auf die Allgemein- oder Intensivstation; (III) Nach dem ersten endoskopischen Eingriff: Alle Patienten werden mit kontinuierlichen hochdosierten PPIs (8 mg/h) und einer intravenösen Infusion von Somatostatin (250 μg/h) für 72 h behandelt, zusammen mit der vorbeugenden Verabreichung von Antibiotika für nicht mehr als 120 h; während der Nachsorge könnten orale Propranolol- und ultraschallgesteuerte Histoacryl-Injektionen als sekundärpräventive Maßnahmen je nach Zustand des Patienten eingesetzt werden.

(IV) Das Notfall-Endoskopie-Team besteht aus drei erfahrenen Endoskopikern mit jeweils mehr als zehn Jahren Erfahrung in der Endoskopie und über 500 Fällen von Varizen-Hämostase-Erfahrung unter Endoskopie. Darüber hinaus werden mehrere erfahrene endoskopische Krankenschwestern, die in der Anwendung endoskopischer Behandlungsinstrumente und in der Zusammenarbeit mit Endoskopikern geübt sind, einbezogen.

Nachlaufzeit

Nach der Randomisierung beginnt die Nachbereitung. Alle eingeschlossenen Patienten werden nach der Kontrolle auf AVH mindestens 42 Tage lang nachbeobachtet. Wenn der Zustand des Patienten stabil ist, wird die weitere Behandlung von Krampfadern nach seinen Wünschen und gesetzlichen Vertretern festgelegt. Patienten mit guter Compliance wird nach 5 Tagen AVH-Kontrolle eine endoskopische Standard-Sekundärprophylaxe verabreicht, und die Nachsorgezeit sollte einmal pro Woche sein. Patienten, die weitere endoskopische Eingriffe ablehnen, werden nur wöchentlich nachuntersucht. Die Nachsorge kann in Form einer telefonischen oder ambulanten Nachsorge erfolgen. Die Nachsorge gilt zum Todeszeitpunkt bzw. gemäss Nachsorgefrist als abgeschlossen.

statistische Analyse

Primäranalysen für den primären Wirksamkeitsendpunkt zwischen den Gruppen mit dringender Endoskopie und nicht dringender Endoskopie werden in der Intention-to-Treat-Population durchgeführt, die alle Patienten umfasst, die einer Studientherapiegruppe randomisiert werden, unabhängig davon, ob sie die endoskopische Intervention erhalten. Mehrere Imputationen mit der Markov-Ketten-Monte-Carlo-Methode werden angewendet, um die fehlenden Endpunkte zu imputieren. Sekundäre Analysen basieren auf der Per-Protocol-Population, die alle Patienten umfasst, die die beabsichtigte endoskopische Intervention ohne größere Protokollverletzung oder Verlust der Nachsorge erhalten.

Deskriptive Statistiken werden verwendet, um Patienten, die in die Gruppen mit dringender Endoskopie und nicht dringender Endoskopie randomisiert wurden, in Bezug auf die Ausgangsvariablen zu vergleichen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte und Standardabweichungen (normalverteilt) oder Mediane und Interquartilbereiche (nichtnormalverteilt) ausgedrückt. Bewertungen der Normalität für kontinuierliche Variablen werden unter Verwendung des Shapiro-Wilk-Tests durchgeführt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze berechnet.

Für die primären Analysen werden die Nachblutungsraten innerhalb von 42 Tagen zwischen den beiden Gruppen mit den Chi-Quadrat-Tests und den Cochran-Mantel-Haenszel-Tests verglichen und ihre Unterschiede und entsprechenden 95-%-Konfidenzintervalle (KIs) berechnet. Zusätzlich werden die Nachblutungsraten nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Der Log-Rank-Test wird verwendet, um den Unterschied in den Nachblutungsraten zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Ein Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell wird verwendet, um die Hazard Ratio (HR) und ihr 95 %-KI abzuschätzen. Die Proportional-Hazards-Annahme wird mit dem Schoenfeld-Residualtest bewertet. Darüber hinaus wird das Cox-Regressionsmodell durchgeführt, um die Konsistenz der Endoskopie hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts unter Berücksichtigung des Randomisierungsstratifizierungsfaktors zu beurteilen. Außer Alter, SBP und Pulsfrequenz umfasste die Subgruppenanalyse auch Geschlecht, CAGIB-Score, Schweregrad der Lebererkrankung usw. Für diese Subgruppenanalysen werden HRs und 95 %-KIs für den primären Wirksamkeitsendpunkt für jede Subgruppe berechnet, und Subgruppenunterschiede werden basierend auf dem Test für die Interaktion der Behandlungsgruppe für Subgruppe im Modell bewertet. Darüber hinaus wird das Cox-Regressionsmodell auch als Sensitivitätsanalyse durchgeführt, um die Wirkung der Endoskopie auf den primären Wirksamkeitsendpunkt zu bewerten, während a priori klinisch wichtige Ausgangsmerkmale (z. B. Alter, Geschlecht, CAGIB-Score, Child-Pugh-Score, MELD) berücksichtigt werden Punktzahl usw.). Es werden zweiseitige p-Werte verwendet, und ein p-Wert < 0,05 weist auf statistische Signifikanz hin.

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden in der Per-Protocol-Population bewertet und zwischen den beiden Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test für Unterschiede in den Anteilen und mit dem Student-t-Test und dem Wilcoxon-Rangsummentest für normalverteilte bzw. nichtnormalverteilte Daten verglichen. Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden ebenfalls mit 95 %-KIs dargestellt. Da sie nicht auf Multiplizität angepasst werden, sollten die Ergebnisse für die Analyse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte als explorativ interpretiert werden. Alle Analysen werden mit SAS-Software (Version 9.4; SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.