Moment de l'intervention endoscopique pour l'hémorragie variqueuse aiguë : un ECR (TEACH)

Étudier le design

Dans cet essai, nous prévoyons de mener un essai clinique randomisé monocentrique, prospectif, à groupes parallèles. Le protocole d'étude respecte les règles Standard Protocol Items : Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013. Le responsable de l'organisation parraine applique strictement la surveillance du protocole. Nous avons l'intention de comparer l'efficacité de l'amélioration des taux de récidive chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie variqueuse aiguë (AVB) entre les groupes d'endoscopie urgente et d'endoscopie non urgente. Le département de gastro-entérologie et d'hépatologie, affilié à l'hôpital Jinling de la faculté de médecine de l'université de Nanjing, prendra entièrement en charge cet essai, y compris le recrutement des patients, l'intervention endoscopique, la formation à l'admission, les soins infirmiers à l'hôpital, les travaux de suivi ultérieurs, etc. Formulaires de consentement éclairé de chaque patient sera signé avant l'inscription, et l'approbation des comités d'éthique de l'hôpital de Jinling a été obtenue (l'éthique finale autorisée n° DZQH-KYLL-21-0101).

Traitement de l'information

Deux enquêteurs de notre département sont responsables de la collecte et du stockage des données. Un enquêteur inspectera les données recueillies par l'autre enquêteur. Après avoir terminé l'inspection, les données, qui sont ouvertes aux analystes, seront gardées secrètes et entrées dans la base de données hors ligne construite par les enquêteurs. Dès qu'ils auront terminé tout le stockage des données, les deux enquêteurs procéderont à une double inspection. Les données collectées seront utilisées pour l'analyse des données. Les enquêteurs suivront strictement le protocole de l'étude pour inspecter, collecter, enregistrer et conserver les données en temps opportun afin de minimiser l'occurrence de données manquantes. Si des données manquantes surviennent chez un petit pourcentage de patients, nous les traiterons par imputation multiple. Nous effectuerons une vérification des données sources en les comparant avec des dossiers médicaux authentiques pour évaluer l'exactitude, l'exhaustivité et la représentativité des données du registre.

Inscription des patients

On estime que 400 patients seront inclus consécutivement dans l'étude entre mars 2021 et décembre 2023. Les patients ou leurs mandataires légaux doivent fournir un consentement écrit et éclairé avant de participer à l'une des procédures de l'étude. Le modèle pour le score MELD (end-stage liver disease), score de Child-Pugh, score de cirrhose aiguë gastro-intestinale (CAGIB) et GBS original, au lieu de la version modifiée22, sera utilisé pour évaluer l'état de chaque patient.

Taille de l'échantillon

Selon une étude d'Ardevol A et al, parmi 646 patients cirrhotiques atteints d'AVH qui ont subi une endoscopie dans les 6 h suivant l'admission, le taux de resaignement à 45 jours était de 26 %, ce qui était similaire à celui d'une autre étude de Chen PH et al, qui ont rapporté que le taux global de resaignement sur 6 semaines était de 25,7 %. Ensuite, nous avons supposé une différence cliniquement significative de 14 % pour mettre en œuvre cet essai exploratoire et fournir un soutien pour d'autres essais de confirmation. Ensuite, nous avons calculé qu'avoir au moins 189 patients dans chaque groupe révélerait des différences (26 % contre 40 %), avec une puissance statistique de 80 % et un niveau α bilatéral de 5 %. Compte tenu des abandons et des perdus de vue, la taille de l'échantillon a été portée à 200 patients par groupe.

Randomisation et temps défini

Les patients éligibles seront répartis au hasard dans un rapport 1: 1 pour recevoir une intervention endoscopique soit dans les 6 h, soit entre 6 et 24 h après la consultation gastro-entérologique. La randomisation sera effectuée par randomisation en blocs permutés stratifiée selon l'âge (≥60 ans ou

Contrôle de l'AVH, des saignements persistants et des saignements répétés

L'AVH sous endoscopie se réfère principalement au sang jaillissant ou suintant des varices oesophagiennes ou gastriques ; cependant, s'il n'y a pas de jaillissement ou d'infiltration de sang détecté, les stigmates de thrombus attachés aux varices avec une hématocèle massive de l'estomac seront également considérés comme un type d'AVH sous endoscopie. Le contrôle de l'AVH fait référence à l'absence de signes hémorragiques persistants dans les 24 h suivant l'intervention endoscopique initiale ; sinon, les patients seront considérés comme ayant des saignements persistants, définis comme la survenue d'au moins un des éléments suivants : (I) vomissements de sang frais ou aspiration de plus de 100 ml de sang frais de la sonde nasogastrique ; (II) survenue d'un choc hémorragique ; et (III) diminution du taux d'hémoglobine de 30 g/L en l'absence de transfusion sanguine. Le saignement récurrent fait référence à un saignement récurrent après le contrôle de l'AVH, qui est défini comme la survenue d'au moins un des éléments suivants : (I) hématémèse, méléna ou hématochézie ; (II) diminution de la PAS de plus de 20 mmHg par rapport au niveau initial ou augmentation de la fréquence cardiaque de 20 battements/min ; et (III) diminution du taux d'hémoglobine de 30 g/L en l'absence de transfusion sanguine. Les patients présentant des saignements persistants ou des saignements répétés subiront immédiatement une intervention endoscopique secondaire ou seront transférés pour un autre traitement de sauvetage (chirurgie, embolisation variqueuse transhépatique percutanée [PTVE] ou shunt de stent portosystémique intrahépatique transjugulaire [TIPSS]) selon leur état et leurs souhaits. Bien que la grande majorité des hémorragies et des saignements aigus soient causés par des varices œsogastriques dans cet essai, les hémorragies et les saignements aigus causés par des facteurs non variqueux seront également enregistrés et inclus dans l'analyse statistique.

Traitement

(I) Avant l'intervention endoscopique : tous les patients recevront une administration intraveineuse ininterrompue d'IPP à forte dose (8 mg/h) et de somatostatine (250 μg/h) et une prophylaxie antibiotique ; (II) Intervention endoscopique initiale : les patients présentant des saignements non variqueux sous endoscopie ne seront pas exclus de cet essai ; les patients étant strictement dépistés selon les critères d'inclusion et d'exclusion, ces patients ne seront théoriquement pas nombreux. De plus, des statisticiens universitaires professionnels effectueront une analyse en intention de traiter et une analyse par protocole, qui sont décrites en détail dans l'analyse statistique suivante. Pour les patients répondant aux critères d'AVH, de nombreuses méthodes pourraient être appliquées, y compris l'injection d'histoacryl, la sclérothérapie, la ligature des varices, un stent couvert ou des combinaisons de celles-ci. La position du patient sera choisie pour exposer le meilleur champ de vision sous endoscopie, et une canule externe pour l'endoscopie pourra être utilisée pour prévenir l'asphyxie. De plus, l'intervention endoscopique initiale visera uniquement le site de saignement. Après l'intervention endoscopique, nous transférons le patient au service général ou à l'unité de soins intensifs (USI) selon l'état du patient ; (III) Après l'intervention endoscopique initiale : tous les patients seront traités par des IPP à haute dose continue (8 mg/h) et une perfusion intraveineuse de somatostatine (250 μg/h) pendant 72 h, ainsi que l'administration préventive d'antibiotiques pour pas plus de 120 heures ; au cours du suivi, le propranolol oral et l'injection d'histoacryl échoguidée pourront être utilisés en prévention secondaire selon l'état du patient.

(IV) L'équipe d'endoscopie d'urgence est composée de trois endoscopistes expérimentés, chacun ayant plus de dix ans d'expérience en endoscopie et plus de 500 cas d'hémostase variqueuse sous endoscopie. De plus, plusieurs infirmières endoscopiques chevronnées qui maîtrisent l'application des instruments de traitement endoscopique et la coopération avec les endoscopistes seront également incluses.

Temps de suivi

Après la randomisation, le travail de suivi commencera. Tous les patients inclus seront suivis pendant au moins 42 jours après contrôle de l'AVH. Lorsque l'état des patients sera stable, la poursuite du traitement des varices sera déterminée en fonction de leurs souhaits et de leurs mandataires statutaires. Les patients avec une bonne observance recevront une prophylaxie secondaire endoscopique standard après 5 jours de contrôle AVH, et le temps de suivi doit être une fois par semaine. Les patients qui refusent d'accepter une intervention endoscopique supplémentaire ne subiront qu'un suivi hebdomadaire. Le suivi peut prendre la forme d'un examen téléphonique ou ambulatoire. Le suivi sera considéré comme complet au moment du décès ou conformément au délai de suivi.

analyses statistiques

Les analyses primaires pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité entre les groupes d'endoscopie urgente et d'endoscopie non urgente seront effectuées dans la population en intention de traiter, qui inclura tous les patients randomisés dans un groupe de traitement à l'étude, qu'ils reçoivent ou non l'intervention endoscopique. Des imputations multiples avec la méthode Monte Carlo de la chaîne de Markov seront appliquées pour imputer les paramètres manquants. Les analyses secondaires seront basées sur la population per-protocole, qui inclura tous les patients qui reçoivent l'intervention endoscopique prévue sans violation majeure du protocole ou perdu de vue.

Des statistiques descriptives seront utilisées pour comparer les patients randomisés dans les groupes d'endoscopie urgente et d'endoscopie non urgente par rapport aux variables de base. Les variables continues seront exprimées sous forme de moyennes et d'écarts types (normalement distribués) ou de médianes et d'intervalles interquartiles (non normalement distribués). Les évaluations de la normalité des variables continues seront effectuées à l'aide du test de Shapiro-Wilk. Les variables catégorielles seront calculées en fréquences et en pourcentages.

Pour les analyses primaires, les taux de resaignement dans les 42 jours seront comparés entre les deux groupes à l'aide des tests du chi carré et des tests de Cochran-Mantel-Haenszel, et leurs différences et les intervalles de confiance (IC) à 95 % correspondants seront calculés. De plus, les taux de resaignement seront estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Le test du log-rank sera utilisé pour comparer la différence de taux de resaignement entre les deux groupes. Un modèle de régression des risques proportionnels de Cox sera utilisé pour estimer le rapport de risque (HR) et son IC à 95 %. L'hypothèse des risques proportionnels sera évaluée à l'aide du test résiduel de Schoenfeld. De plus, le modèle de régression de Cox sera utilisé pour évaluer la cohérence de l'endoscopie par rapport au critère principal d'évaluation de l'efficacité, en tenant compte du facteur de stratification de la randomisation. À l'exception de l'âge, de la PAS et du pouls, l'analyse des sous-groupes comprenait également le sexe, le score CAGIB, la gravité de la maladie du foie, etc. Pour ces analyses de sous-groupes, les HR et les IC à 95 % pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité seront calculés pour chaque sous-groupe, et les différences de sous-groupes seront évaluées sur la base du test d'interaction du groupe de traitement par sous-groupe dans le modèle. De plus, le modèle de régression de Cox sera également exécuté en tant qu'analyse de sensibilité pour évaluer l'effet de l'endoscopie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité tout en tenant compte des caractéristiques de base cliniquement importantes a priori (par exemple, âge, sexe, score CAGIB, score de Child-Pugh, MELD score, etc). Des valeurs p bilatérales seront utilisées et une valeur p < 0,05 indiquera une signification statistique.

Les critères secondaires d'efficacité seront évalués dans la population per protocole et comparés entre les deux groupes avec le test du chi carré pour les différences de proportions et avec le test t de Student et le test de somme des rangs de Wilcoxon pour les données normalement distribuées et non normalement distribuées, respectivement. Les résultats des critères secondaires d'efficacité seront également présentés avec des IC à 95 %. Comme ils ne seront pas ajustés pour la multiplicité, les résultats de l'analyse des critères secondaires d'efficacité doivent être interprétés comme exploratoires. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel SAS (version 9.4 ; SAS Institute, Cary, NC).