Momento de la intervención endoscópica para la hemorragia aguda por várices: un ECA (TEACH)

Diseño del estudio

En este ensayo, planeamos realizar un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, de grupos paralelos, centrado en un solo centro. El protocolo del estudio observa las reglas de los elementos del protocolo estándar: recomendaciones para ensayos intervencionistas (SPIRIT) 2013. El líder de la organización patrocinadora implementa estrictamente la supervisión del protocolo. Pretendemos comparar la efectividad de mejorar las tasas de resangrado de pacientes cirróticos con hemorragia aguda por várices (BAV) entre los grupos de endoscopia urgente y endoscopia no urgente. El Departamento de gastroenterología y hepatología, afiliado al Hospital Jinling, Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing, se hará cargo por completo de este ensayo, incluido el reclutamiento de pacientes, la intervención endoscópica, la educación para la admisión, la enfermería en el hospital, el trabajo de seguimiento posterior, etc. Formularios de consentimiento informado de cada paciente se firmará antes de la inscripción, y se ha obtenido la aprobación de los Comités de Ética del Hospital Jinling (la ética final autorizada No. DZQH-KYLL-21-0101).

Procesamiento de datos

Dos investigadores de nuestro departamento son responsables de la recopilación y el almacenamiento de datos. Un investigador inspeccionará los datos recopilados por el otro investigador. Después de completar la inspección, los datos, que están abiertos a los analistas, se mantendrán en secreto y se ingresarán en la base de datos fuera de línea construida por los investigadores. Tan pronto como completen todo el almacenamiento de datos, los dos investigadores realizarán una doble inspección. Los datos recopilados se utilizarán para el análisis de datos. Los investigadores seguirán estrictamente el protocolo del estudio para inspeccionar, recolectar, registrar y preservar los datos de manera oportuna para minimizar la ocurrencia de datos faltantes. Si se producen datos faltantes en un pequeño porcentaje de pacientes, lo manejaremos con imputación múltiple. Realizaremos la verificación de los datos de origen comparándolos con registros médicos auténticos para evaluar la precisión, integridad y representatividad de los datos del registro.

Inscripción de pacientes

Se estima que 400 pacientes se incluirán consecutivamente en el estudio entre marzo de 2021 y diciembre de 2023. Los pacientes o sus representantes legales deben dar su consentimiento informado por escrito antes de participar en cualquiera de los procedimientos del estudio. El modelo para la puntuación de la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD), la puntuación de Child-Pugh, la puntuación de sangrado gastrointestinal agudo de la cirrosis (CAGIB) y el GBS original, en lugar de la versión modificada22, se utilizarán para evaluar la condición de cada paciente.

Tamaño de la muestra

Según un estudio de Ardevol A et al, entre 646 pacientes cirróticos con HAV que se sometieron a una endoscopia dentro de las 6 h posteriores al ingreso, la tasa de resangrado a los 45 días fue del 26 %, similar a la de otro estudio de Chen PH et al, que informaron que la tasa general de nuevas hemorragias a las 6 semanas fue del 25,7 %. Luego, asumimos una diferencia clínicamente significativa del 14 % para implementar este ensayo exploratorio y brindar apoyo para otros ensayos de confirmación. A continuación, calculamos que tener al menos 189 pacientes en cada grupo revelaría diferencias (26 % frente a 40 %), con una potencia estadística del 80 % y un nivel α bilateral del 5 %. Teniendo en cuenta los retiros y las pérdidas durante el seguimiento, se aumentó el tamaño de la muestra a 200 pacientes por grupo.

Aleatorización y tiempo establecido

Los pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir una intervención endoscópica dentro de las 6 h o entre las 6 y las 24 h posteriores a la consulta gastroenterológica. La aleatorización se realizará mediante aleatorización de bloques permutados estratificados por edad (≥60 años o

Control de AVH, sangrado persistente y resangrado

AVH bajo endoscopia se refiere principalmente a la sangre que sale a borbotones o se filtra de las várices esofágicas o gástricas; sin embargo, si no se detecta un chorro de sangre o una filtración, los estigmas de trombo adheridos a las várices junto con un hematocele masivo del estómago también se considerarán como un tipo de AVH en la endoscopia. El control de la HAV se refiere a la ausencia de signos hemorrágicos persistentes dentro de las 24 h posteriores a la intervención endoscópica inicial; en caso contrario, se considerará que los pacientes tienen sangrado persistente, que se define como la ocurrencia de al menos uno de los siguientes elementos: (I) vómitos de sangre fresca o succión de más de 100 ml de sangre fresca de la sonda nasogástrica; (II) aparición de shock hemorrágico; y (III) disminución del nivel de hemoglobina de 30 g/L en ausencia de una transfusión de sangre. El resangrado se refiere al sangrado recurrente después del control de la HVA, que se define como la ocurrencia de al menos uno de los siguientes ítems: (I) hematemesis, melena o hematoquecia; (II) disminución de la PAS de más de 20 mmHg desde el nivel original o aumento de la frecuencia cardíaca de 20 latidos/min; y (III) disminución del nivel de hemoglobina de 30 g/L en ausencia de una transfusión de sangre. Los pacientes con hemorragia persistente o resangrado se someterán inmediatamente a una intervención endoscópica secundaria o serán transferidos para otro tratamiento de rescate (cirugía, embolización transhepática percutánea de várices [PTVE] o derivación de stent portosistémica intrahepática transyugular [TIPSS]) según su condición y deseos. Aunque la gran mayoría de las hemorragias agudas y las nuevas hemorragias son causadas por várices esofagogástricas en este ensayo, las hemorragias agudas y las nuevas hemorragias causadas por factores no relacionados con las várices también se registrarán e incluirán en el análisis estadístico.

Tratamiento

(I) Antes de la intervención endoscópica: todos los pacientes recibirán administración intravenosa ininterrumpida de IBP a dosis altas (8 mg/h) y somatostatina (250 μg/h) y profilaxis antibiótica; (II) Intervención endoscópica inicial: los pacientes que tienen sangrado no varicoso bajo endoscopia no serán excluidos de este ensayo; dado que los pacientes se examinan estrictamente de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, teóricamente no habrá muchos de estos pacientes. Además, los estadísticos académicos profesionales realizarán análisis por intención de tratar y análisis por protocolo, que se describen en detalle en el siguiente análisis estadístico. Para los pacientes que cumplen los criterios de AVH, se pueden aplicar numerosos métodos, incluida la inyección de histoacryl, la escleroterapia, la ligadura de várices, un stent cubierto o combinaciones de estos. La posición del paciente se elegirá para exponer el mejor campo de visión bajo endoscopia, y podría usarse una cánula externa para endoscopia para evitar la asfixia. Además, la intervención endoscópica inicial estará dirigida únicamente al sitio de sangrado. Tras la intervención endoscópica, trasladaremos al paciente a sala general o unidad de cuidados intensivos (UCI) según el estado del paciente; (III) Tras la intervención endoscópica inicial: todos los pacientes serán tratados con IBP a dosis altas continuas (8 mg/h) e infusión intravenosa de somatostatina (250 μg/h) durante 72 h, junto con la administración preventiva de antibióticos para no más de 120 horas; durante el seguimiento se podría utilizar propranolol oral e inyección de histoacryl guiada por ecografía como medidas de prevención secundaria según el estado del paciente.

(IV) El equipo de endoscopia de emergencia consta de tres endoscopistas experimentados, cada uno con más de diez años de experiencia en endoscopia y más de 500 casos de hemostasia de várices bajo endoscopia. Además, también se incluirán varias enfermeras endoscópicas experimentadas que son competentes en la aplicación de instrumentos de tratamiento endoscópico y en la cooperación con los endoscopistas.

tiempo de seguimiento

Después de la aleatorización, comenzará el trabajo de seguimiento. Todos los pacientes incluidos serán seguidos no menos de 42 días después de controlar por HVA. Cuando las condiciones de los pacientes sean estables, el tratamiento adicional de las várices se determinará de acuerdo con sus deseos y agentes legales. A los pacientes con buen cumplimiento se les administrará profilaxis secundaria endoscópica estándar después de 5 días de control de la HAV, y el tiempo de seguimiento deberá ser una vez a la semana. Los pacientes que se nieguen a aceptar una intervención endoscópica adicional solo se someterán a un seguimiento semanal. El seguimiento podría ser en forma de revisión telefónica o ambulatoria. El seguimiento se considerará completo en el momento del fallecimiento o de acuerdo con el plazo de seguimiento.

análisis estadístico

Los análisis primarios para el criterio principal de valoración de eficacia entre los grupos de endoscopia urgente y endoscopia no urgente se realizarán en la población por intención de tratar, que incluirá a todos los pacientes que se asignen al azar a un grupo de terapia de estudio, independientemente de si reciben la intervención endoscópica. Se aplicarán imputaciones múltiples con el método Monte Carlo de la cadena de Markov para imputar los puntos finales faltantes. Los análisis secundarios se basarán en la población por protocolo, que incluirá a todos los pacientes que reciban la intervención endoscópica prevista sin una violación importante del protocolo o pérdidas durante el seguimiento.

Se utilizarán estadísticas descriptivas para comparar pacientes asignados al azar a los grupos de endoscopia urgente y endoscopia no urgente con respecto a las variables iniciales. Las variables continuas se expresarán como medias y desviaciones estándar (normalmente distribuidas) o medianas y rangos intercuartílicos (normalmente distribuidas). Las evaluaciones de normalidad para las variables continuas se realizarán mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables categóricas se calcularán como frecuencias y porcentajes.

Para los análisis primarios, las tasas de nuevas hemorragias dentro de los 42 días se compararán entre los dos grupos utilizando las pruebas de chi-cuadrado y las pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel, y se calcularán sus diferencias y los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95 %. Además, las tasas de resangrado se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. Se utilizará la prueba de rango logarítmico para comparar la diferencia en las tasas de nuevas hemorragias entre los dos grupos. Se utilizará un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar la razón de riesgo (HR) y su IC del 95%. El supuesto de riesgos proporcionales se evaluará utilizando la prueba residual de Schoenfeld. Además, se realizará el modelo de regresión de Cox para evaluar la consistencia de la endoscopia con respecto al criterio principal de valoración de eficacia, teniendo en cuenta el factor de estratificación de la aleatorización. Excepto por la edad, la PAS y la frecuencia del pulso, el análisis de subgrupos también incluyó el sexo, la puntuación CAGIB, la gravedad de la enfermedad hepática, etc. Para estos análisis de subgrupos, se calcularán los HR y los IC del 95 % para el criterio principal de valoración de la eficacia para cada subgrupo, y las diferencias de los subgrupos se evaluarán en función de la prueba de interacción del grupo de tratamiento por subgrupo en el modelo. Además, el modelo de regresión de Cox también se realizará como un análisis de sensibilidad para evaluar el efecto de la endoscopia en el criterio principal de valoración de la eficacia y, al mismo tiempo, tener en cuenta las características basales clínicamente importantes a priori (p. ej., edad, sexo, puntuación CAGIB, puntuación Child-Pugh, MELD puntuación, etc). Se utilizarán valores de p de dos colas, y un valor de p < 0,05 será indicativo de significación estadística.

Los criterios de valoración secundarios de eficacia se evaluarán en la población por protocolo y se compararán entre los dos grupos con la prueba de chi-cuadrado para diferencias en proporciones y con la prueba t de Student y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para datos distribuidos normalmente y no distribuidos normalmente, respectivamente. Los resultados de los criterios de valoración de eficacia secundarios también se presentarán con IC del 95 %. Como no se ajustarán por multiplicidad, los hallazgos para el análisis de los criterios de valoración secundarios de eficacia deben interpretarse como exploratorios. Todos los análisis se realizarán utilizando el software SAS (versión 9.4; SAS Institute, Cary, NC).