在胎齢が非常に低い新生児のリクルート作戦後の後期サーファクタント - LATE-REC-SURF 試験 (LateRecSurf)

研究の理論的根拠と妥当性。 最近の周産期ケアの進歩にも関わらず、気管支肺異形成（BPD）は依然として未熟児にとって最も悲惨な状態の 1 つであり、肺機能と神経発達の転帰に長年にわたる影響を及ぼしています。 罹患した乳児は脳性麻痺のリスクが高く、認知能力や言語能力が低下します。 さらに、境界性パーソナリティ障害の病歴を持つ子供は、肺高血圧症 (PH) や心機能不全を発症するリスクが高くなります。 出生前のグルココルチコイド治療、外因性界面活性剤の投与、より穏やかな換気技術、水分の賢明な使用、感染症の予防、栄養の改善など、未熟児のケアにおいて大幅な改善をもたらした50年以上の努力にもかかわらず、BPDの発生率は依然として残っている。本質的には変わっていない。 BPD は、多因子の病因を持つ複雑な状態です。 主な原因には、酸素毒性、人工呼吸器による肺損傷、炎症、肺血管発達の停止などが含まれます。 複数の動物モデルとBPDの乳児の剖検サンプルの検査により、早産とそれに伴う肺損傷の結果として、血管発達の停止と肺遠位構造の単純化が確認されました。 実際、動物モデルでは、炎症、酸素、人工呼吸器 (MV) などの BPD の発症要因の影響を軽減することで、肺胞中隔を維持することができます。 MV は間違いなく新生児ケアにおける重要な進歩の 1 つです。 非侵襲的な呼吸補助が行われているこの時代においても、MV は依然として極度の早産児に対する治療の主力です。 生存者のうち、早産児のほぼ 95% が入院中のある時点で侵襲的人工呼吸器を受けていました。 それにもかかわらず、MV は BPD の主要な危険因子の 1 つです。 VILI の患者決定要因には、既存の肺損傷、肺の炎症、界面活性剤の異常などが含まれます。 未熟児は、呼吸器系の解剖学的および機能が未熟であるため、肺無気肺を発症する傾向があります。 さらに、これらの乳児は、肺内の成熟コラーゲンおよびエラスチン要素、界面活性剤および抗酸化物質が欠乏しているため、肺組織の回復力が低下しています。 したがって、未熟児は人工呼吸器などの攻撃を受けた場合、生物物理的および生化学的な肺損傷の発生率が高くなります。 要約すると、VILI は肺の発達と修復に関与するシグナル伝達経路を破壊する炎症カスケードを引き起こし、BPD の発症に寄与します。 したがって、VILI を予防するための最良の戦略は、可能であれば人工呼吸器を避けることです。 圧外傷、容積外傷、無電気外傷および生体外傷は、人工呼吸器による VILI の主な決定要因です。 重度の肺炎症は、全身性炎症反応症候群や多臓器不全を引き起こす可能性があります。 この病理学的プロセスは新生児敗血症と間違われる可能性があり、その結果、これらの患者は不必要な抗生物質に曝露され、実際には呼吸器微生物叢が変化し、逆説的に肺損傷が悪化する可能性があります。 人工呼吸器誘発性肺損傷 (VILI) は、成人患者であっても、呼吸不全の患者にとって常に存在する危険です。 MV は、すでに損傷した肺に修復不可能な、最終的には致命的なさらなる損傷を与える可能性があります。 肺損傷には、常に肺自体の機械的特性の変化が伴います。 肺コンプライアンスの決定に寄与するさまざまなマイクロスケール構造があり、急性肺損傷では変化する可能性があります。 急性肺損傷による最も重篤な機械的影響は、血管系から生じる浮腫性物質が上皮バリアを突破して気腔内に蓄積したときに発生します。 浮腫性物質は、通気領域における肺サーファクタントの機能を妨害する可能性があり、これは、気液界面におけるサーファクタントとの競合を介して血漿タンパク質によって容易に達成される。 結果として表面張力が上昇すると、コンプライアンスが大幅に低下し、肺の換気に必要な圧力が低下する可能性があります。 表面張力の上昇は、呼気の終わりに付着した肺胞と気道の壁が吸気圧によってこじ開けられたり（無気肺）、小さな気道を閉塞するために形成された液体の栓が除去されたりするのを防ぐこともできます。 換気から隔離された肺領域は採用されなくなります。 したがって、MV は界面活性剤の代謝と機能を妨害し、呼吸状態の悪化や積極的な換気の必要性を引き起こし、結果として肺損傷を増大させる可能性があります。 機械的換気を適用するだけで、界面活性剤と成長因子の発現が変化します。 さらに、換気補助の必要性の増加は界面活性剤の機能不全に関連しており、これは主に界面活性剤プロテイン B (SP-B) の低下が原因です。 肺サーファクタントはリン脂質とタンパク質の複雑な混合物で、肺胞の気液界面の表面張力を低下させ、呼気終了時の肺胞の崩壊を防ぎます。 界面活性剤は、ヒトの妊娠 24 週から 34 週の間を区別する肺細胞とも呼ばれる II 型肺胞上皮細胞によって合成および分泌されます。 リン脂質が70～80％、タンパク質が約10％、中性脂質が10％、主にコレステロールで構成されています。 界面活性剤は表面張力を下げると同時に表面圧力を高めます。 高い表面圧は肺胞表面積の減少に抵抗しますが、低い表面張力は肺胞内層全体の圧力勾配を減少させることにより肺を安定させます。 肺サーファクタントは、合成され、組み立てられ、肺胞に輸送されて分泌され、そこで分解されます。 その後、非常に複雑で規制されたメカニズムでリサイクルされます。 新生児（特に早産児）では、このプロセスが成人や肺に損傷のある新生児よりも遅くなります。 最近、2つのランダム化対照試験で、長期にわたる侵襲的換気を必要とする重度の呼吸窮迫を伴う早産児に対するサーファクタントの後期投与の効果が評価されました。 研究者らは、後期サーファクタントで治療を受けた乳児の間で、月経後36週間（PMA）の時点でBPDの発生率が減少することを証明できなかったが、長期転帰ではある程度の改善が示された（最初の治療時と比較して、肺疾患による再入院が減り、在宅呼吸補助の使用が減った）。生年）（9-10）。 さらに、Hascoetらによる研究では、2年間の追跡調査で、対照群の患者と比較して治療群の患者の方が統計的に有意に良好な成長を示した。 それにも関わらず、どちらの研究も、最初に抜管に成功した日やBPD率などの短期転帰の改善を示すように設計されていたが、最初の研究でも前者の研究でも期待された結果は達成されなかった。 実際、上記の試験は決定的ではありませんでしたが、意図された目的を実証することはできませんでしたが、それでも長期的な転帰（1歳での呼吸器疾患の罹患率と2歳での成長）の点で良好な結果を示したため、心強いものでした。年）。 効果のない結果だけでなく、2 つの試験の間には研究デザインにいくつかの違いがあり、それが両方の試験の結論を弱めています。 Hascoetらによる研究では、生後14日目にポラクタントアルファの200mg/kgが単回投与された。 TOLSURF 研究では、患者は生後 7 日から 14 日の間で無作為に割り付けられ、iNO 療法に関連するカルファクタントを最大 5 回投与されました。 2 つの試験のいずれにおいても、界面活性剤の投与に先立って補充操作は行われませんでした。 動物モデルでは、界面活性剤投与前の肺動員により、界面活性剤の分布がより均一になるため、ガス交換と肺機能が改善されました。 我々は、サーファクタント投与前に呼気終末肺容量を最適化すると、サーファクタントによる後期治療の成功率が向上する可能性があると仮説を立てました。

安全性。 未熟児におけるリクルート操作とキュロサーフの投与に関する入手可能な文献に基づくと、この治療により呼吸状態の改善が期待され、その結果、治療を受けた乳児の早期抜管が呼吸器系にいくつかの有益な結果をもたらすと期待するのが合理的である。中長期的な神経学的転帰。 同時に、この処置に関連するリスクは、この未熟児サブセット（生後10日のELGANS）における処置と薬剤の最も一般的な副作用、すなわち薬物治療を必要とする血行力学的に重大なPDAまたは気胸の発生である。胸腔ドレナージが必要です。 どちらも未熟児によく見られる病状であるため、新生児集中治療室では安全な治療法が利用可能です。 安全性は治療期間中毎日評価されます。 追加の安全性評価は、退院時および最終研究訪問（フォローアップ訪問）時に実行されます。

モニタリング。 治験は、現在承認されているプロトコル、ICH GCP、関連規制、および標準操作手順に従って実施されます。 スポンサーの指名者は、適用される政府規制への準拠について、ICH GCP および SOP に関して研究のあらゆる側面を注意深く監視します。 研究者は、臨床モニターによるレビューと検査のために、eCRF、ソース文書などを含むすべての研究記録を提供する責任があります。 eCRF は定期的に監視され、各被験者の対応する情報源文書 (オフィスや臨床検査室の記録など) と照らし合わせて情報源が検証されます。 臨床モニターは、適切な同意書手順の検証、薬剤の説明責任と治験薬の準備手順のレビュー、投与手順の順守、治験責任医師のプロトコールの順守、記録と報告書の維持、治験薬の見直しなど、研究の進行状況を定期的に評価します。ソース文書の正確性、完全性、読みやすさを確認し、研究契約書、留学保険などを含むがこれらに限定されない研究規制文書をレビューします。 また、スポンサーから独立した外部団体によるモニタリング活動も実施します。 さらに、モニターは完成した eCRF をレビューし、正確性と完全性、プロトコルの遵守について文書を調査するものとします。 モニターは、eCRF に取り込まれたデータがソース文書によって完全にサポートされていることを保証します。

研究の終わり。 この研究は、無作為化された最後の患者が1歳で最後の追跡訪問を受けるときに終了します。

ランダム化。 幼児は、最小化法に従って 1:1 の比率で 2 つのグループのいずれかに割り当てられます。 スクリーニング手順に従って、適格な乳児が 2 つの治療グループのうちの 1 つにランダムに割り当てられます。 ランダム化は、コンピューター コードによって生成されたランダムな割り当てを使用して実行されます。 ランダム化は、並べ替えられた不均等なブロックで実行されます。 ランダム割り当てシーケンスは、Stata/IC 16.1 (Stata-Corp、テキサス州カレッジステーション) のモジュール ralloc.ado を使用して生成されます。 隠蔽は閉じた封筒によって行われます。

統計。 これはパイロット研究であるため、正式なサンプル サイズの計算は行われませんでした。 過去の記録を再検討すると、研究期間中に適格基準を満たす患者数が 20 ～ 25 名になると推定されます。 したがって、各グループに 10 人の患者を募集することにしました。 乳児の臨床的特徴は、平均値と標準偏差、中央値と範囲、または割合とパーセンテージを使用して説明されます。 単変量統計分析は、パラメトリック連続変数についてはスチューデント「t」検定、ノンパラメトリック連続変数についてはウィルコクソン順位和検定、カテゴリ変数についてはフィッシャーの正確確率検定を使用して実行されます。 p <0.05 は統計的に有意であるとみなされます。