Pozdní povrchově aktivní látka po náborovém manévru u novorozenců s extrémně nízkým gestačním věkem – zkouška LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Zdůvodnění a věrohodnost studie. Navzdory nedávným pokrokům v perinatální péči představuje bronchopulmonální dysplazie (BPD) stále jeden z nejničivějších stavů u předčasně narozených dětí s dlouhodobými důsledky na plicní funkce a neurologické vývojové výsledky. Postižení kojenci mají vysoké riziko dětské mozkové obrny a mají nižší kognitivní a jazykové dovednosti. Navíc děti s BPD v ​​anamnéze mají vyšší riziko rozvoje plicní hypertenze (PH) a srdeční dysfunkce. Přes více než 50 let úsilí, které vedlo k významným zlepšením v péči o předčasně narozené děti, včetně prenatální léčby glukokortikoidy, podávání exogenních surfaktantů, jemnějších ventilačních technik, uvážlivého používání tekutin, prevence infekcí a zlepšené výživy, výskyt BPD zůstal zachován. v podstatě beze změny. BPD je komplexní stav, který má multifaktoriální patogenezi. Mezi hlavní přispěvatele patří toxicita kyslíku, poranění plic vyvolané ventilátorem, zánět a zástava plicního vaskulárního vývoje. Více zvířecích modelů a vyšetření pitevních vzorků kojenců s BPD potvrdilo zástavu vaskulárního vývoje a zjednodušení distální plicní architektury v důsledku předčasného porodu a souvisejícího poškození plic. Alveolární septace může být skutečně zachována na zvířecích modelech snížením účinků přispěvatelů k patogenezi BPD, včetně zánětu, kyslíku a mechanické ventilace (MV). MV je bezpochyby jedním z klíčových pokroků v novorozenecké péči. I v této éře neinvazivní respirační podpory zůstává MV hlavním pilířem terapie u extrémně předčasně narozené populace. Mezi přeživšími bylo téměř 95 % předčasně narozených dětí invazivně ventilováno během pobytu v nemocnici. Nicméně MV představuje jeden z hlavních rizikových faktorů pro BPD. Mezi pacientské determinanty VILI patří již existující poškození plic, zánět plic a abnormality povrchově aktivní látky. Předčasně narozené děti jsou náchylné k rozvoji atelektázy plic kvůli anatomické a funkční nezralosti dýchacího systému. Dále mají tito kojenci nižší odolnost plicní tkáně v důsledku nedostatku následujících prvků: zralého kolagenu a elastinu, povrchově aktivní látky a antioxidantů v jejich plicích. Proto mají předčasně narozené děti vyšší výskyt biofyzikálního a biochemického poškození plic, když jsou vystaveny inzultaci, jako je mechanická ventilace. Stručně řečeno, VILI vede k zánětlivé kaskádě, která narušuje signální dráhy zapojené do vývoje a opravy plic a přispívá k rozvoji BPD. Proto je nejlepší strategií prevence VILI, pokud je to možné, vyhnout se mechanické ventilaci. Barotrauma, volutrauma, ateletrauma a biotrauma jsou hlavními ventilátorovými determinanty VILI. Těžký zánět plic může vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi a multiorgánové dysfunkce. Tento patologický proces lze zaměnit za novorozeneckou sepsi vedoucí k expozici těchto pacientů zbytečným antibiotikům, která ve skutečnosti mohou změnit respirační mikrobiom a paradoxně zhoršit jejich poškození plic. Ventilátorem indukované poškození plic (VILI) představuje všudypřítomné nebezpečí pro pacienty s respiračním selháním, a to i u dospělých pacientů. MV může znamenat nenapravitelné a nakonec fatální další poškození již poraněné plíce. Poškození plic je vždy doprovázeno změnami mechanických vlastností samotné plíce. Existuje celá řada mikrostruktur, které přispívají k určení poddajnosti plic a které se mohou při akutním poškození plic změnit. Nejzávažnější mechanické následky akutního poškození plic nastávají, když edematózní materiál vycházející z vaskulatury narušuje epiteliální bariéru a hromadí se ve vzduchových prostorech. Potenciálně edematózní materiál interferuje s fungováním plicního surfaktantu v provzdušněných oblastech, čehož je snadno dosaženo plazmatickými proteiny prostřednictvím jejich kompetice na rozhraní vzduch-kapalina se surfaktantem. Výsledné zvýšení povrchového napětí může dramaticky snížit poddajnost a tím i tlak potřebný k ventilaci plic. Zvýšené povrchové napětí může také zabránit inspiračním tlakům v odtrhávání stěn alveolů a dýchacích cest, které se přiblížily na konci výdechu (atelektáza) nebo v eliminaci ucpávek tekutiny, které se vytvořily k uzavření malých dýchacích cest. Oblasti plic, které jsou izolovány od ventilace, jsou zbaveny zaměstnanců. MV tedy může interferovat s metabolismem a funkcí surfaktantu, což vede k horšímu respiračnímu stavu a potřebě agresivní ventilace, která následně zvyšuje poškození plic. Samotná aplikace mechanické ventilace mění expresi surfaktantu a růstového faktoru. Navíc epizody zvýšené potřeby ventilační podpory jsou spojeny s dysfunkčním surfaktantem, který je primárně způsoben nízkým surfaktantovým proteinem B (SP-B). Plicní surfaktant je komplexní směs fosfolipidů a proteinů, které snižují povrchové napětí na rozhraní vzduch-kapalina alveolu, čímž zabraňují jeho kolapsu při koncovém výdechu. Surfaktant je syntetizován a vylučován alveolárními epiteliálními buňkami typu II, nazývanými také pneumocyty, které rozlišují mezi 24. a 34. týdnem těhotenství u člověka. Skládá se ze 70 % až 80 % fosfolipidů, přibližně 10 % bílkovin a 10 % neutrálních lipidů, především cholesterolu. Povrchově aktivní látka zvyšuje povrchový tlak a zároveň snižuje povrchové napětí. Vysoký povrchový tlak odolává zmenšení plochy alveolárního povrchu, zatímco nízké povrchové napětí stabilizuje plíce snížením tlakového gradientu přes vrstvu alveolární výstelky. Plicní surfaktant je syntetizován, sestavován, transportován a vylučován do alveolu, kde je degradován. Poté je recyklován ve vysoce složitém a regulovaném mechanismu. Tento proces je pomalejší u novorozenců (zejména u předčasně narozených) než u dospělých nebo osob s poraněním plic. Nedávno byly ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích hodnocen účinek pozdního podání surfaktantu u předčasně narozených dětí s těžkou respirační tísní, která vyžadovala prodlouženou invazivní ventilaci. Nepodařilo se jim prokázat snížení výskytu BPD ve 36. týdnu postmenstruačního věku (PMA) u kojenců léčených pozdním surfaktantem, ale prokázali určitá zlepšení v dlouhodobých výsledcích (méně rehospitalizací kvůli plicním problémům a menší využívání domácí respirační podpory oproti prvnímu rok života) (9-10). Navíc ve studii Hascoeta et al prokázalo 2leté sledování statisticky významně lepší růst mezi pacienty v léčebné skupině ve srovnání s těmi v kontrolní skupině. Nicméně obě studie byly navrženy tak, aby prokázaly zlepšení krátkodobých výsledků ke dni první úspěšné extubace nebo četnosti BPD, ale ani v první studii ani v první nedosáhly očekávaných výsledků. Výše uvedené studie byly neprůkazné, ale povzbudivé, protože nedokázaly prokázat cíl, pro který byly navrženy, ale přesto vykazovaly některé dobré výsledky, pokud jde o dlouhodobé výsledky (respirační nemocnost ve věku jednoho roku a růst ve dvou letech věku stáří). Kromě neúčinných výsledků existují mezi těmito dvěma studiemi určité rozdíly v designu studie, které oslabují závěr obou studií. Ve studii Hascoeta et al byla podána jednorázová dávka 200 mg/kg poraktantu alfa ve 14. dni života. Ve studii TOLSURF byli pacienti randomizováni mezi 7. a 14. dnem života a dostávali až 5 dávek kalfaktantu spojených s terapií iNO. V žádné ze dvou zkoušek povrchově aktivní látce nepředcházel náborový manévr. Na zvířecích modelech doplňování plic před podáním povrchově aktivní látky zlepšilo výměnu plynů a funkci plic díky homogennější distribuci povrchově aktivní látky. Předpokládali jsme, že optimalizace objemu plic na konci výdechu před podáním surfaktantu může zlepšit úspěšnost pozdní léčby surfaktantem.

Bezpečnost. Na základě dostupné literatury týkající se náborového manévru a podávání přípravku Curosurf u předčasně narozených dětí je rozumné očekávat od léčby zlepšení respiračních stavů a ​​následně časnější extubaci léčených kojenců, což by vedlo k několika příznivým důsledkům na respirační a neurologické výsledky ve střednědobém a dlouhodobém horizontu. Rizikem spojeným s výkonem je zároveň výskyt nejčastějších nežádoucích účinků výkonu a léku u této podskupiny nedonošených novorozenců (ELGANS v 10 dnech života): hemodynamicky významné PDA vyžadující farmakologickou léčbu nebo pneumotorax která vyžaduje hrudní drenáž. Vzhledem k tomu, že se jedná o běžné patologické stavy u předčasně narozených dětí, jsou k dispozici bezpečné způsoby léčby na jednotkách intenzivní péče pro novorozence. Bezpečnost bude hodnocena denně během období léčby. Při propuštění a při závěrečné návštěvě studie (následná návštěva) bude provedeno dodatečné hodnocení bezpečnosti.

Sledování. Zkouška bude provedena v souladu se současným schváleným protokolem, ICH GCP, příslušnými předpisy a standardními operačními postupy. Zástupci sponzora budou pečlivě sledovat všechny aspekty studie s ohledem na ICH GCP a SOP z hlediska souladu s platnými vládními nařízeními. Zkoušející je odpovědný za poskytnutí všech záznamů studie, včetně eCRF, zdrojových dokumentů atd., ke kontrole a kontrole klinickým monitorem. eCRF bude pravidelně monitorován a zdroj ověřován proti odpovídající zdrojové dokumentaci (např. záznamy v kanceláři a klinické laboratoři) pro každý subjekt. Klinickí monitorující budou pravidelně vyhodnocovat postup studie, včetně ověření příslušných postupů pro formulář souhlasu, přezkoumání odpovědnosti za léčivo a postupů přípravy studovaného léčiva, dodržování postupů dávkování, dodržování protokolu zkoušejícím, uchovávání záznamů a zpráv, přezkoumání zdrojové dokumenty týkající se přesnosti, úplnosti a čitelnosti a revize regulačních dokumentů ke studiu, včetně, ale bez omezení na: dohody o studiu, pojištění studia. Kromě toho bude monitorovací činnost provádět také externí společnost nezávislá na zadavateli. Kromě toho monitorující osoba zkontroluje správnost a úplnost vyplněného eCRF a dokumentace studie a dodržování protokolu. Monitor zajistí, že data zachycená v eCRF jsou plně podporována zdrojovými dokumenty.

Konec studia. Tato studie bude ukončena, když bude poslední randomizovaný pacient navštěvován ve věku jednoho roku pro poslední kontrolní návštěvu.

Randomizace. Kojenci budou zařazeni do jedné ze dvou skupin v poměru 1:1 podle minimalizační metody. Po screeningových postupech budou způsobilí kojenci náhodně rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin. Randomizace bude provedena pomocí náhodného přidělování generovaného počítačovým kódem. Randomizace bude provedena v permutovaných nestejných blocích. Náhodná alokační sekvence bude generována pomocí modulu ralloc.ado ve Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). Utajování bude prováděno uzavřenými obálkami.

Statistika. Nebyl proveden žádný formální výpočet velikosti vzorku, protože se jedná o pilotní studii. Při revizi našich minulých záznamů odhadujeme, že ve sledovaném období bude mít kritéria způsobilosti 20–25 pacientů. Proto jsme se rozhodli přijmout 10 pacientů v každé skupině. Klinické charakteristiky kojenců budou popsány pomocí středních hodnot a směrodatné odchylky, střední hodnoty a rozsahu nebo míry a procenta. Jednorozměrná statistická analýza bude provedena pomocí Studentova "t" testu pro parametrické spojité proměnné, Wilcoxonova rank-sum testu pro neparametrické spojité proměnné a Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné. A p < 0,05 bude považováno za statisticky významné.