极低胎龄新生儿复张后的晚期表面活性剂 - LATE-REC-SURF 试验 (LateRecSurf)

研究的基本原理和合理性。 尽管围产期护理最近取得了进展，但支气管肺发育不良 (BPD) 仍然是早产儿最具破坏性的疾病之一，对肺功能和神经发育结果具有长期影响。 受影响的婴儿患脑瘫的风险很高，认知和语言技能也较低。 此外，有 BPD 病史的儿童患肺动脉高压 (PH) 和心功能障碍的风险更高。 尽管 50 多年的努力已经显着改善了早产儿的护理，包括产前糖皮质激素治疗、外源性表面活性剂给药、更温和的通气技术、明智地使用液体、预防感染和改善营养，但 BPD 的发病率仍然存在基本不变。 BPD 是一种具有多因素发病机制的复杂疾病。 关键因素包括氧中毒、呼吸机引起的肺损伤、炎症和肺血管发育停滞。 多个动物模型和对 BPD 婴儿尸检样本的检查证实，早产和相关肺损伤导致血管发育停滞和远端肺结构简化。 事实上，在动物模型中，肺泡分隔可以通过减少对 BPD 发病机制的影响，包括炎症、氧气和机械通气 (MV)。 MV 无疑是新生儿护理的重要进步之一。 即使在这个无创呼吸支持的时代，MV 仍然是极早产人群的主要治疗方法。 在幸存者中，几乎 95% 的早产儿在住院期间的某个时候接受了有创通气。 然而，MV 代表 BPD 的主要风险因素之一。 VILI 的患者决定因素包括先前存在的肺损伤、肺部炎症和表面活性剂异常。 由于呼吸系统的解剖和功能不成熟，早产儿容易发生肺不张。 此外，这些婴儿由于缺乏以下物质而具有较低的肺组织弹性：肺部成熟的胶原蛋白和弹性蛋白元素、表面活性剂和抗氧化剂。 因此，早产儿在受到机械通气等伤害时，发生生物物理和生化肺损伤的几率更高。 总之，VILI 导致炎症级联反应，破坏参与肺发育和修复的信号通路，并促进 BPD 的发展。 因此，预防 VILI 的最佳策略是尽可能避免机械通气。 气压伤、容积伤、肺不张伤和生物伤是 VILI 的主要呼吸机决定因素。 严重的肺部炎症可导致全身炎症反应综合征和多器官功能障碍。 这种病理过程可能被误认为是新生儿败血症，导致这些患者接触不必要的抗生素，这实际上可能会改变呼吸道微生物组并反而加重他们的肺损伤。 呼吸机诱发的肺损伤 (VILI) 代表了呼吸衰竭患者永远存在的危险，即使是成年患者也是如此。 MV 可能意味着对已经受伤的肺部造成无法修复且最终致命的进一步损害。 肺损伤总是伴随着肺本身机械特性的改变。 有多种微观结构有助于确定肺顺应性，并且会在急性肺损伤中发生改变。 当血管系统产生的水肿物质突破上皮屏障并在气腔中积聚时，就会发生急性肺损伤最严重的机械后果。 水肿物质可能会干扰通气区肺表面活性物质的功能，这很容易由血浆蛋白通过它们在气液界面与表面活性剂的竞争来实现。 由此产生的表面张力升高会显着降低顺应性，从而降低肺通气所需的压力。 升高的表面张力还可以防止吸气压力撬开在呼气结束时并置的肺泡和气道壁（肺不张）或消除已经形成的堵塞小气道的液体栓塞。 与通气隔离的肺部区域被废除。 因此，MV 会干扰表面活性剂的代谢和功能，导致呼吸状况恶化和需要积极通气，进而增加肺损伤。 单独应用机械通气会改变表面活性剂和生长因子的表达。 此外，通气支持需求增加的发作与功能失调的表面活性剂有关，这主要是由于表面活性剂蛋白 B (SP-B) 低所致。 肺表面活性物质是磷脂和蛋白质的复杂混合物，可降低肺泡气液界面的表面张力，从而防止其在呼气末塌陷。 表面活性剂由 II 型肺泡上皮细胞（也称为肺细胞）合成和分泌，其在人类妊娠 24 周和 34 周之间区分。 它由 70% 至 80% 的磷脂、大约 10% 的蛋白质和 10% 的中性脂质（主要是胆固醇）组成。 表面活性剂增加表面压力，同时降低表面张力。 高表面压力可抵抗肺泡表面积的减少，而低表面张力可通过降低肺泡衬里层的压力梯度来稳定肺。 肺表面活性物质被合成、组装、运输并分泌到肺泡中并在那里被降解。 然后以高度复杂且受监管的机制对其进行回收。 新生儿（尤其是早产儿）的这一过程比成人或肺部受伤的人慢。 最近，两项随机对照试验评估了晚期表面活性剂给药对需要长时间有创通气的严重呼吸窘迫早产儿的影响。 他们未能证明接受晚期表面活性剂治疗的婴儿在 36 周后经后年龄 (PMA) 的 BPD 发病率有所降低，但显示出长期结果有所改善（与第一次相比，因肺部问题再次住院和使用家庭呼吸支持的情况较少）生命年）（9-10）。 此外，在 Hascoet 等人的研究中，2 年的随访显示，与对照组患者相比，治疗组患者的生长情况具有统计学意义。 尽管如此，这两项研究的设计目的都是为了显示短期结果的改善，如第一次成功拔管的日期或 BPD 率，但无论是在第一项研究中还是在前一项研究中，他们都没有达到希望的结果。 事实上，上述试验尚无定论但令人鼓舞，因为它们未能证明其设计目标，但在长期结果（一岁时的呼吸系统发病率和两岁时的生长）方面仍显示出一些良好的结果年龄）。 除了无效的结果，两项试验的研究设计也存在一些差异，削弱了两项试验的结论。 在 Hascoet 等人的研究中，在出生后 14 天时给予单剂量 200mg/kg 的 poractant alfa。 在 TOLSURF 研究中，患者在出生后 7 至 14 天之间被随机分配，并接受最多 5 剂与 iNO 治疗相关的 calfactant。 在这两项试验中，表面活性剂之前都没有进行复原操作。 在动物模型中，表面活性剂给药前的肺募集由于表面活性剂分布更均匀而改善了气体交换和肺功能。 我们假设在表面活性剂给药前优化呼气末肺容量可能会提高表面活性剂后期治疗的成功率。

安全。 根据有关早产儿复张操作和 Curosurf 给药的现有文献，可以合理地预期治疗会改善呼吸状况，从而使接受治疗的婴儿更早拔管，这将对呼吸系统产生一些有益的影响以及中长期的神经学结果。 同时，与该程序相关的风险是该早产儿亚群（出生后 10 天的 ELGANS）最常见的程序和药物副作用的发生：血液动力学显着的 PDA，需要药物治疗或气胸那需要胸腔引流。 由于它们都是早产儿的常见病理状况，因此新生儿重症监护病房可以提供安全的治疗方法。 在治疗期间将每天评估安全性。 将在出院时和最终研究访视（随访访视）时进行额外的安全性评估。

监控。 试验将按照现行批准的方案、ICH GCP、相关法规和标准操作程序进行。 申办方的指定人员将根据 ICH GCP 和 SOP 仔细监控研究的各个方面，以确保符合适用的政府法规。 研究者负责提供所有研究记录，包括 eCRF、原始文件等，以供临床监查员审查和检查。 将定期监测 eCRF 并根据每个受试者的相应来源文件（例如，办公室和临床实验室记录）验证来源。 临床监查员将定期评估研究进展，包括验证适当的同意书程序、审查药物责任和研究药物制备程序、遵守剂量程序、研究者遵守方案、维护记录和报告、审查源文件的准确性、完整性和易读性，以及研究监管文件的审查，包括但不限于：研究协议、研究保险。 此外，监测活动也将由独立于赞助商的外部社会进行。 此外，监查员应审查完整的 eCRF 和研究文件的准确性和完整性以及方案合规性。 监督员将确保源文档完全支持 eCRF 中捕获的数据。

研究结束。 当最后一位随机分配的患者在一岁时进行最后一次随访时，本研究将结束。

随机化。 根据最小化方法，婴儿将按 1:1 的比例分配到两组中的一组。 按照筛选程序，符合条件的婴儿将被随机分配到两个治疗组之一。 将使用计算机代码生成的随机分配进行随机化。 随机化将在排列不等的块中执行。 随机分配序列将使用 Stata/IC 16.1（Stata-Corp，College Station，Texas）中的模块 ralloc.ado 生成。 隐藏将通过封闭的信封进行。

统计数据。 没有进行正式的样本量计算，因为这是一项试点研究。 修改我们过去的记录，我们估计在研究期间将有 20-25 名患者符合资格标准。 因此，我们选择每组招募 10 名患者。 婴儿的临床特征将使用平均值和标准差、中值和范围或比率和百分比来描述。 单变量统计分析将使用参数连续变量的 Student“t”检验、非参数连续变量的 Wilcoxon 秩和检验和分类变量的 Fisher 精确检验进行。 p <0.05 将被认为具有统计学意义。