Sen tensid efter en rekryteringsmanöver hos nyfödda med extremt låg graviditetsålder - LATE-REC-SURF-försök (LateRecSurf)

Studiens motivering och rimlighet. Trots de senaste framstegen inom perinatal vård representerar bronkopulmonell dysplasi (BPD) fortfarande ett av de mest förödande tillstånden hos för tidigt födda barn med långvariga konsekvenser på lungfunktion och neuroutvecklingsresultat. Drabbade spädbarn har en hög risk för cerebral pares och lägre kognitiva och språkliga färdigheter. Dessutom löper barn med en historia av BPD en högre risk att utveckla pulmonell hypertoni (PH) och hjärtdysfunktion. Trots över 50 års ansträngningar som har resulterat i betydande förbättringar i vården av för tidigt födda barn, inklusive antenatal glukokortikoidbehandling, exogen administrering av ytaktiva ämnen, skonsammare ventilationstekniker, klok användning av vätskor, förebyggande av infektioner och förbättrad näring, har förekomsten av BPD fortsatt väsentligen oförändrad. BPD är ett komplext tillstånd som har en multifaktoriell patogenes. Viktiga bidragsgivare inkluderar syretoxicitet, ventilatorinducerad lungskada, inflammation och ett avbrott i lungvaskulär utveckling. Flera djurmodeller och undersökning av obduktionsprover av spädbarn med BPD har bekräftat ett stopp i vaskulär utveckling och en förenkling av den distala lungarkitekturen som ett resultat av för tidig födsel och tillhörande lungskada. Faktum är att alveolär septation kan bevaras i djurmodeller genom att minska effekterna av bidragsgivare till BPD-patogenes, inklusive inflammation, syre och mekanisk ventilation (MV). MV är utan tvekan ett av de viktigaste framstegen inom neonatalvården. Även i denna tid av icke-invasivt andningsstöd förblir MV en stöttepelare i terapin hos den extremt prematura befolkningen. Bland överlevande ventilerades nästan 95 % av för tidigt födda barn invasivt någon gång under sin sjukhusvistelse. Ändå representerar MV en av de största riskfaktorerna för BPD. Patientdeterminanterna för VILI inkluderar redan existerande lungskada, lunginflammation och abnormiteter av ytaktiva ämnen. För tidigt födda barn är benägna att utveckla lungatelektas på grund av anatomisk och funktionell omognad i andningsorganen. Vidare har dessa spädbarn lägre motståndskraft i lungvävnaden på grund av brist på följande: mogna kollagen- och elastinelement, ytaktiva ämnen och antioxidanter i deras lungor. Därför har för tidigt födda barn en högre förekomst av biofysiska och biokemiska lungskador när de utsätts för en förolämpning som mekanisk ventilation. Sammanfattningsvis resulterar VILI i en inflammatorisk kaskad som stör signalvägar involverade i lungutveckling och reparation och bidrar till utvecklingen av BPD. Därför är den bästa strategin för att förhindra VILI att undvika mekanisk ventilation om möjligt. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma och biotrauma är de viktigaste ventilatordeterminanterna för VILI. Allvarlig lunginflammation kan resultera i systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom och multiorgandysfunktion. Denna patologiska process kan förväxlas med neonatal sepsis vilket resulterar i exponering av dessa patienter för onödiga antibiotika, vilket faktiskt kan förändra andningsmikrobiomet och paradoxalt nog förvärra deras lungskada. Ventilatorinducerad lungskada (VILI) utgör en ständigt närvarande fara för patienter med andningssvikt, även hos vuxna patienter. MV kan innebära irreparabel och så småningom dödlig ytterligare skada för den redan skadade lungan. Lungskada åtföljs undantagslöst av förändringar i de mekaniska egenskaperna hos själva lungan. Det finns en mängd olika strukturer i mikroskala som bidrar till bestämning av lungkompatibilitet och som kan förändras vid akut lungskada. De allvarligaste mekaniska konsekvenserna av akut lungskada uppstår när ödemöst material som härrör från kärlsystemet bryter mot epitelbarriären och ackumuleras i luftrummen. Potentiellt stör det ödematösa materialet funktionen av lungtensid i de luftade områdena, vilket lätt åstadkommes av plasmaproteinerna via deras konkurrens vid luft-vätskegränsytan med ytaktivt ämne. Den resulterande höjningen av ytspänningen kan dramatiskt minska följsamheten och därmed det tryck som krävs för att ventilera lungan. Förhöjd ytspänning kan också förhindra inandningstryck från att bända isär väggarna i alveolerna och luftvägarna som har kommit till varandra vid slutet av utandningen (atelektas) eller från att eliminera vätskeproppar som har bildats för att blockera små luftvägar. Lungregioner som är isolerade från ventilationen avrekryteras. Således kan MV störa ytaktiva ämnens metabolism och funktion vilket leder till ett sämre andningstillstånd och behov av aggressiv ventilation som i sin tur ökar lungskadorna. Tillämpningen av enbart mekanisk ventilation förändrar ytaktivt ämne och tillväxtfaktoruttryck. Dessutom är episoder med ökat behov av andningsstöd förknippade med dysfunktionella ytaktiva ämnen, vilket främst beror på lågt ytaktivt protein B (SP-B). Pulmonell tensid är en komplex blandning av fosfolipider och proteiner som minskar ytspänningen vid gränsytan mellan luft och vätska i alveolen, vilket förhindrar dess kollaps under ändutandning. Ytaktivt ämne syntetiseras och utsöndras av typ II alveolära epitelceller, även kallade pneumocyter, som skiljer mellan 24 och 34 veckors graviditet hos människan. Den består av 70 % till 80 % fosfolipider, cirka 10 % protein och 10 % neutrala lipider, främst kolesterol. Tensid ökar yttrycket samtidigt som ytspänningen sänks. Högt yttryck motstår en minskning av alveolär ytarea, medan låg ytspänning stabiliserar lungan genom att minska tryckgradienten över det alveolära foderskiktet. Pulmonell tensid syntetiseras, sätts ihop, transporteras och utsöndras i alveolen där det bryts ned. Det återvinns sedan i en mycket komplex och reglerad mekanism. Denna process är långsammare hos nyfödda (särskilt de som är födda för tidigt) än hos vuxna eller de med lungskada. Nyligen utvärderade två randomiserade kontrollerade studier effekten av en sen administrering av ytaktiva ämnen till för tidigt födda barn med svår andningsbesvär som krävde långvarig invasiv ventilation. De lyckades inte påvisa en minskning av incidensen av BPD vid 36 veckors postmenstruell ålder (PMA) bland spädbarn som behandlats med sent ytaktivt medel, men visade vissa förbättringar i långsiktiga resultat (mindre återinläggning för lungproblem och mindre användning av andningsstöd i hemmet under den första levnadsår) (9-10). Dessutom, i studien av Hascoet et al, visade 2-årsuppföljningen en statistiskt signifikant bättre tillväxt bland behandlingsgruppens patienter jämfört med kontrollgruppens. Ändå var båda studierna utformade för att visa en förbättring av kortsiktiga resultat som dagen för den första framgångsrika extuberingen eller BPD-frekvensen, men i eller i den första studien, varken i den förra, uppnådde de de önskade resultaten. De ovannämnda försöken var faktiskt ofullständiga men uppmuntrande, eftersom de inte lyckades visa det syfte de var utformade för men ändå visade några goda resultat i termer av långsiktiga resultat (respiratorisk sjuklighet vid ett års ålder och tillväxt vid två år av ålder). Förutom de ineffektiva resultaten finns det vissa skillnader i studiedesignen mellan de två försöken som försvagar slutsatsen av båda försöken. I studien av Hascoet et al, administrerades en engångsdos på 200 mg/kg poraktant alfa efter 14 dagars liv. I TOLSURF-studien randomiserades patienter mellan 7 och 14 dagar av livet och fick upp till 5 doser kalfaktant i samband med iNO-behandling. I inget av de två försöken föregicks ytaktivt ämne av en rekryteringsmanöver. I djurmodeller förbättrade lungrekrytering före administrering av surfaktant gasutbyte och lungfunktion på grund av en mer homogen surfaktantfördelning. Vi antog att optimering av slutexpiratorisk lungvolym före administrering av surfaktant kan förbättra framgångsfrekvensen för en sen behandling med surfaktant.

Säkerhet. Baserat på tillgänglig litteratur om rekryteringsmanövern och administreringen av Curosurf till för tidigt födda barn är det rimligt att förvänta sig av behandlingen en förbättring av andningsförhållandena och följaktligen en tidigare extubering av de behandlade spädbarnen, vilket skulle leda till flera fördelaktiga konsekvenser för andningsvägarna. och neurologiska resultat på medellång och lång sikt. Samtidigt är risken förknippad med ingreppet förekomsten av de vanligaste biverkningarna av ingreppet och läkemedlet i dessa undergrupper av prematura nyfödda (ELGANS vid 10 dagar av livet): hemodynamiskt signifikant PDA som kräver farmakologisk behandling eller pneumothorax som kräver bröstdränering. Eftersom de båda är vanliga patologiska tillstånd hos för tidigt födda barn, finns det tillgängliga säkra behandlingar på neonatala intensivvårdsavdelningar. Säkerheten kommer att utvärderas dagligen under behandlingsperioden. En ytterligare säkerhetsutvärdering kommer att göras vid utskrivningen och vid det sista studiebesöket (uppföljningsbesök).

Övervakning. Försöket kommer att genomföras i enlighet med det nuvarande godkända protokollet, ICH GCP, relevanta bestämmelser och standardförfaranden. Sponsorns utsedda personer kommer att övervaka alla aspekter av studien noggrant med avseende på ICH GCP och SOP för efterlevnad av tillämpliga myndighetsföreskrifter. Utredaren är ansvarig för att tillhandahålla alla studiedokument, inklusive eCRF, källdokument, etc., för granskning och inspektion av den kliniska monitorn. eCRF kommer att övervakas regelbundet och källverifieras mot motsvarande källdokumentation (t.ex. kontors- och kliniska laboratorieregister) för varje ämne. Kliniska övervakare kommer regelbundet att utvärdera studiens framsteg, inklusive verifiering av lämpliga förfaranden för samtyckesformulär, granskning av läkemedelsansvar och förfaranden för beredning av studieläkemedel, efterlevnad av doseringsprocedurer, utredarens efterlevnad av protokollet, underhåll av register och rapporter, granskning av källdokument för noggrannhet, fullständighet och läsbarhet, och granskning av studiedokument, inklusive, men inte begränsat till: studieavtal, studieförsäkring. Dessutom kommer övervakningsaktiviteter också att bedrivas av ett externt samhälle, oberoende av sponsorn. Dessutom ska monitorn granska ifylld eCRF och studiedokumentation för noggrannhet och fullständighet, och protokollöverensstämmelse. Övervakaren kommer att försäkra att data som fångas i eCRF stöds fullt ut av källdokumenten.

Slutet på studien. Denna studie kommer att avslutas när den sista randomiserade patienten kommer att besökas vid ett års ålder för det sista uppföljningsbesöket.

Randomisering. Spädbarn kommer att tilldelas en av de två grupperna i förhållandet 1:1 enligt minimeringsmetoden. Efter screeningprocedurer kommer kvalificerade spädbarn att slumpmässigt tilldelas en av de två behandlingsgrupperna. Randomisering kommer att utföras med slumpmässig allokering genererad av datorkod. Randomiseringen kommer att utföras i permuterade ojämna block. Den slumpmässiga tilldelningssekvensen kommer att genereras med hjälp av modulen ralloc.ado i Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). Döljande kommer att utföras av slutna kuvert.

Statistik. Ingen formell beräkning av urvalsstorlek gjordes eftersom detta är en pilotstudie. När vi reviderar våra tidigare register, uppskattar vi att det kommer att finnas ett antal av 20-25 patienter som har behörighetskriterierna under studieperioden. Därför valde vi att rekrytera 10 patienter i varje grupp. Kliniska egenskaper hos spädbarn kommer att beskrivas med hjälp av medelvärden och standardavvikelse, medianvärde och intervall, eller hastighet och procent. Univariat statistisk analys kommer att utföras med hjälp av Student "t"-testet för parametriska kontinuerliga variabler, Wilcoxons rangsummetest för icke-parametriska kontinuerliga variabler och Fishers exakta test för kategoriska variabler. Ett p <0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant.