Sen surfaktant etter en rekrutteringsmanøver hos nyfødte med ekstremt lav svangerskapsalder - LATE-REC-SURF-forsøk (LateRecSurf)

Begrunnelse og plausibilitet for studien. Til tross for de siste fremskritt innen perinatal omsorg, representerer bronkopulmonal dysplasi (BPD) fortsatt en av de mest ødeleggende tilstandene hos premature spedbarn med langvarige konsekvenser for lungefunksjon og nevroutviklingsutfall. Berørte spedbarn har høy risiko for cerebral parese og lavere kognitive og språklige ferdigheter. Dessuten har barn med en historie med BPD en høyere risiko for å utvikle pulmonal hypertensjon (PH) og hjertedysfunksjon. Til tross for over 50 års innsats som har resultert i betydelige forbedringer i omsorgen for premature spedbarn, inkludert prenatal glukokortikoidbehandling, eksogen administrasjon av overflateaktive stoffer, skånsommere ventilasjonsteknikker, fornuftig bruk av væske, forebygging av infeksjoner og forbedret ernæring, har forekomsten av BPD fortsatt i hovedsak uendret. BPD er en kompleks tilstand som har en multifaktoriell patogenese. Viktige bidragsytere inkluderer oksygentoksisitet, ventilator-indusert lungeskade, betennelse og stans i lungevaskulær utvikling. Flere dyremodeller og undersøkelse av obduksjonsprøver av spedbarn med BPD har bekreftet en stans i vaskulær utvikling og en forenkling av den distale lungearkitekturen som et resultat av prematur fødsel og tilhørende lungeskade. Faktisk kan alveolær septasjon bevares i dyremodeller ved å redusere effektene av bidragsytere til BPD-patogenese, inkludert betennelse, oksygen og mekanisk ventilasjon (MV). MV er utvilsomt et av de viktigste fremskrittene innen neonatalomsorg. Selv i denne epoken med ikke-invasiv respirasjonsstøtte, forblir MV en bærebjelke i terapien i den ekstremt premature befolkningen. Blant overlevende ble nesten 95 % av premature spedbarn invasivt ventilert på et tidspunkt under sykehusoppholdet. Likevel representerer MV en av de viktigste risikofaktorene for BPD. Pasientdeterminantene for VILI inkluderer eksisterende lungeskade, lungebetennelse og overflateaktive abnormiteter. Premature spedbarn er tilbøyelige til å utvikle lungeatelektase på grunn av anatomisk og funksjonell umodenhet i luftveiene. Videre har disse spedbarnene lavere lungevevsresiliens på grunn av mangel på følgende: modne kollagen- og elastinelementer, overflateaktive stoffer og antioksidanter i lungene. Derfor har premature spedbarn en høyere forekomst av biofysiske og biokjemiske lungeskader når de utsettes for en fornærmelse som mekanisk ventilasjon. Oppsummert resulterer VILI i en inflammatorisk kaskade som forstyrrer signalveier involvert i lungeutvikling og reparasjon og bidrar til utviklingen av BPD. Derfor er den beste strategien for å forhindre VILI å unngå mekanisk ventilasjon hvis mulig. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma og biotrauma er de viktigste respiratordeterminantene for VILI. Alvorlig lungebetennelse kan resultere i systemisk inflammatorisk responssyndrom og multiorgan dysfunksjon. Denne patologiske prosessen kan forveksles med neonatal sepsis som resulterer i eksponering av disse pasientene for unødvendig antibiotika, som faktisk kan endre respirasjonsmikrobiomet og paradoksalt nok forverre deres lungeskade. Ventilator-indusert lungeskade (VILI) representerer en alltid tilstedeværende fare for pasienter med respirasjonssvikt, selv hos voksne pasienter. MV kan bety uopprettelig og til slutt dødelig ytterligere skade for den allerede skadde lungen. Lungeskade er alltid ledsaget av endringer i de mekaniske egenskapene til selve lungen. Det finnes en rekke mikroskalastrukturer som bidrar til å bestemme lungekompliansen, og som kan bli endret ved akutt lungeskade. De mest alvorlige mekaniske konsekvensene av akutt lungeskade oppstår når ødematøst materiale som kommer fra vaskulaturen bryter epitelbarrieren og samler seg i luftrommene. Potensielt forstyrrer det ødematøse materialet funksjonen til pulmonal overflateaktivt middel i de luftede områdene, noe som lett oppnås av plasmaproteinene via deres konkurranse ved luft-væske-grensesnittet med overflateaktivt middel. Den resulterende økningen i overflatespenning kan dramatisk redusere compliance og dermed trykket som kreves for å ventilere lungen. Forhøyet overflatespenning kan også forhindre at inspiratorisk trykk lirker fra hverandre veggene til alveolene og luftveiene som har kommet i posisjon ved slutten av ekspirasjonen (atelektase) eller fra å eliminere væskeplugger som har dannet seg for å tette små luftveier. Lungeregioner som er isolert fra ventilasjon derekrutteres. Dermed kan MV forstyrre surfaktantmetabolisme og funksjon som fører til en dårligere respirasjonstilstand og behov for aggressiv ventilasjon som igjen øker lungeskaden. Bruken av mekanisk ventilasjon alene endrer uttrykket av overflateaktive stoffer og vekstfaktorer. Dessuten er episoder med økt behov for ventilasjonsstøtte assosiert med dysfunksjonelt overflateaktivt middel, som først og fremst skyldes lavt overflateaktivt protein B (SP-B). Pulmonal overflateaktivt middel er en kompleks blanding av fosfolipider og proteiner som reduserer overflatespenningen ved luft-væske-grensesnittet til alveolen, og forhindrer dermed at den kollapser under endeutånding. Surfaktant syntetiseres og skilles ut av Type II alveolære epitelceller, også kalt pneumocytter, som skiller mellom 24 og 34 ukers svangerskap hos mennesker. Den består av 70 % til 80 % fosfolipider, omtrent 10 % protein og 10 % nøytrale lipider, hovedsakelig kolesterol. Surfaktant øker overflatetrykket samtidig som overflatespenningen reduseres. Høyt overflatetrykk motstår en reduksjon i alveolært overflateareal, mens lav overflatespenning stabiliserer lungen ved å redusere trykkgradienten over det alveolære foringslaget. Pulmonal overflateaktivt middel syntetiseres, settes sammen, transporteres og skilles ut i alveolen hvor det brytes ned. Det blir deretter resirkulert i en svært kompleks og regulert mekanisme. Denne prosessen er langsommere hos nyfødte (spesielt de som er født for tidlig) enn hos voksne eller de med lungeskade. Nylig evaluerte to randomiserte kontrollerte studier effekten av sen administrering av overflateaktive stoffer hos premature spedbarn med alvorlig pustebesvær som krevde langvarig invasiv ventilasjon. De klarte ikke å demonstrere en reduksjon i forekomsten av BPD ved 36 uker postmenstruell alder (PMA) blant spedbarn som ble behandlet med sen surfaktant, men viste noen forbedringer i langsiktige resultater (mindre rehospitalisering for lungeproblemer og mindre bruk av pustestøtte i hjemmet i løpet av den første leveår) (9-10). Dessuten, i studien til Hascoet et al, viste 2-års oppfølgingen en statistisk signifikant bedre vekst blant pasientene i behandlingsgruppen sammenlignet med kontrollgruppene. Likevel ble begge studiene designet for å vise en forbedring i kortsiktige resultater som dagen for den første vellykkede ekstuberingen eller BPD-raten, men i eller i den første studien, verken i den førstnevnte, oppnådde de de håpede resultatene. De ovennevnte forsøkene var faktisk ikke entydige, men oppmuntrende, siden de ikke klarte å demonstrere målet de var designet for, men likevel viste noen gode resultater når det gjelder langsiktige utfall (respirasjonssykdom ved ett års alder og vekst ved to år av alder). I tillegg til de ineffektive resultatene, er det noen forskjeller i studiedesignet blant de to studiene som svekker konklusjonen til begge studiene. I studien av Hascoet et al, ble en enkeltdose på 200 mg/kg poraktant alfa administrert etter 14 dager av livet. I TOLSURF-studien ble pasienter randomisert mellom 7 og 14 dager av livet og fikk opptil 5 doser kalfaktant assosiert med iNO-behandling. I ingen av de to forsøkene ble overflateaktivt stoff innledet av en rekrutteringsmanøver. I dyremodeller forbedret lungerekruttering før administrasjon av overflateaktive stoffer gassutveksling og lungefunksjon på grunn av en mer homogen fordeling av overflateaktivt middel. Vi antok at optimalisering av endeekspiratorisk lungevolum før administrasjon av surfaktant kan forbedre suksessraten for en sen behandling med surfaktant.

Sikkerhet. Basert på tilgjengelig litteratur om rekrutteringsmanøveren og administreringen av Curosurf hos premature spedbarn, er det rimelig å forvente av behandlingen en bedring av respirasjonstilstander og følgelig en tidligere ekstubering av de behandlede spedbarnene, som vil føre til flere gunstige konsekvenser for respirasjonsveiene. og nevrologiske utfall på mellomlang og lang sikt. Samtidig er risikoen forbundet med prosedyren forekomsten av de vanligste bivirkningene av prosedyren og stoffet i denne undergruppen av premature nyfødte (ELGANS ved 10 dager av livet): hemodynamisk signifikant PDA som krever farmakologisk behandling eller pneumothorax som krever brystdrenering. Siden de begge er vanlige patologiske tilstander hos premature spedbarn, er det tilgjengelige trygge behandlinger på neonatale intensivavdelinger. Sikkerheten vil bli evaluert daglig i løpet av behandlingsperioden. En ekstra sikkerhetsevaluering vil bli utført ved utskrivning og ved det siste studiebesøket (oppfølgingsbesøk).

Overvåkning. Forsøket vil bli utført i samsvar med gjeldende godkjente protokoll, ICH GCP, relevante forskrifter og standard driftsprosedyrer. Sponsorens utpekte vil overvåke alle aspekter av studien nøye med hensyn til ICH GCPer og SOPer for overholdelse av gjeldende myndighetsbestemmelser. Utforskeren er ansvarlig for å gi alle studieregistreringer, inkludert eCRF-er, kildedokumenter osv., for gjennomgang og inspeksjon av den kliniske monitoren. eCRF vil bli periodisk overvåket og kildeverifisert mot tilsvarende kildedokumentasjon (f.eks. kontor- og kliniske laboratoriejournaler) for hvert emne. Kliniske monitorer vil med jevne mellomrom evaluere studiens fremdrift, inkludert verifisering av passende samtykkeskjemaprosedyrer, gjennomgang av legemiddelansvar og prosedyrer for forberedelse av studiemedikamenter, overholdelse av doseringsprosedyrer, etterforskerens overholdelse av protokollen, vedlikehold av journaler og rapporter, gjennomgang av kildedokumenter for nøyaktighet, fullstendighet og lesbarhet, og gjennomgang av studieforskriftsdokumenter, inkludert, men ikke begrenset til: studieavtale, studieforsikring. Videre vil overvåkingsaktiviteter også bli utført av et eksternt samfunn, uavhengig av sponsor. I tillegg skal monitoren gjennomgå ferdig eCRF og studiedokumentasjon for nøyaktighet og fullstendighet, og protokolloverholdelse. Monitoren vil sikre at data som er fanget i eCRF støttes fullt ut av kildedokumentene.

Slutt på studiet. Denne studien avsluttes når den siste randomiserte pasienten besøkes ved ett års alder for siste oppfølgingsbesøk.

Randomisering. Spedbarn vil bli tildelt en av de to gruppene i forholdet 1:1 i henhold til minimeringsmetoden. Etter screeningsprosedyrer vil kvalifiserte spedbarn bli tilfeldig tildelt en av de to behandlingsgruppene. Randomisering vil bli utført ved hjelp av tilfeldig tildeling generert av datakode. Randomiseringen vil bli utført i permuterte ulike blokker. Den tilfeldige tildelingssekvensen vil bli generert ved hjelp av modulen ralloc.ado i Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). Skjuling vil bli utført av lukkede konvolutter.

Statistikk. Det ble ikke utført noen formell prøvestørrelsesberegning fordi dette er en pilotstudie. Ved å revidere tidligere journaler anslår vi at det vil være et antall på 20-25 pasienter som har kvalifikasjonskriteriene i studieperioden. Derfor valgte vi å rekruttere 10 pasienter i hver gruppe. Kliniske karakteristika for spedbarn vil bli beskrevet ved bruk av gjennomsnittsverdier og standardavvik, medianverdi og område, eller rate og prosent. Univariat statistisk analyse vil bli utført ved å bruke Student "t"-testen for parametriske kontinuerlige variabler, Wilcoxon rangsum-testen for ikke-parametriske kontinuerlige variabler, og Fishers eksakte test for kategoriske variabler. En p <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.