Поздний сурфактант после рекрутмент-маневра у новорожденных с экстремально низким гестационным возрастом - исследование LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Обоснование и достоверность исследования. Несмотря на недавние достижения в перинатальной помощи, бронхолегочная дисплазия (БЛД) по-прежнему представляет собой одно из самых тяжелых состояний у недоношенных детей с долгосрочными последствиями для функции легких и развития нервной системы. Пораженные младенцы имеют высокий риск церебрального паралича и более низкие когнитивные и языковые навыки. Более того, дети с БЛД в анамнезе имеют более высокий риск развития легочной гипертензии (ЛГ) и сердечной дисфункции. Несмотря на более чем 50-летние усилия, которые привели к значительным улучшениям в уходе за недоношенными детьми, включая антенатальную терапию глюкокортикоидами, введение экзогенного сурфактанта, более щадящие методы вентиляции, разумное использование жидкостей, профилактику инфекций и улучшение питания, заболеваемость БЛД остается неизменной. принципиально без изменений. БЛД представляет собой сложное заболевание, имеющее многофакторный патогенез. Основные факторы включают кислородное отравление, повреждение легких, вызванное вентилятором, воспаление и остановку развития сосудов легких. Несколько моделей на животных и исследование образцов вскрытия младенцев с БЛД подтвердили остановку развития сосудов и упрощение дистальной архитектуры легких в результате преждевременных родов и связанного с ними повреждения легких. Действительно, альвеолярная перегородка может быть сохранена на животных моделях за счет уменьшения влияния факторов, способствующих патогенезу БЛД, включая воспаление, кислород и искусственную вентиляцию легких (МВ). МВ, несомненно, является одним из ключевых достижений в неонатальной помощи. Даже в эту эпоху неинвазивной респираторной поддержки ИВЛ остается основой терапии крайне недоношенных детей. Среди выживших почти 95% недоношенных детей в какой-то момент пребывания в больнице подвергались инвазивной вентиляции легких. Тем не менее, МВ представляет собой один из основных факторов риска развития БЛД. Детерминанты пациента VILI включают ранее существовавшее повреждение легких, воспаление легких и аномалии сурфактанта. У недоношенных детей предрасположенность к развитию ателектазов легких обусловлена ​​анатомической и функциональной незрелостью дыхательной системы. Кроме того, эти младенцы имеют более низкую эластичность легочной ткани из-за дефицита следующих компонентов: зрелых элементов коллагена и эластина, сурфактанта и антиоксидантов в легких. Таким образом, недоношенные дети имеют более высокую частоту биофизических и биохимических повреждений легких при воздействии инсульта, такого как искусственная вентиляция легких. Таким образом, VILI приводит к воспалительному каскаду, который нарушает сигнальные пути, участвующие в развитии и восстановлении легких, и способствует развитию БЛД. Таким образом, наилучшей стратегией предотвращения ВИЛИ является отказ от ИВЛ, если это возможно. Баротравма, объемная травма, ателеэлектротравма и биотравма являются основными вентиляторными детерминантами VILI. Тяжелое воспаление легких может привести к синдрому системной воспалительной реакции и полиорганной дисфункции. Этот патологический процесс можно ошибочно принять за неонатальный сепсис, в результате чего эти пациенты получают ненужные антибиотики, которые на самом деле могут изменить респираторный микробиом и парадоксальным образом усугубить поражение легких. Вентиляционно-индуцированное повреждение легких (VILI) представляет постоянную опасность для пациентов с дыхательной недостаточностью, даже у взрослых пациентов. МВ может привести к непоправимому и, в конечном итоге, фатальному дальнейшему повреждению уже поврежденного легкого. Повреждение легкого неизменно сопровождается изменением механических свойств самого легкого. Существует множество микромасштабных структур, которые способствуют определению податливости легких и могут изменяться при остром повреждении легких. Наиболее тяжелые механические последствия острого повреждения легких возникают, когда отечный материал, возникающий из сосудистой сети, прорывает эпителиальный барьер и накапливается в воздушных пространствах. Потенциально отечный материал мешает функционированию легочного сурфактанта в аэрируемых областях, что легко осуществляется белками плазмы через их конкуренцию на границе воздух-жидкость с сурфактантом. Возникающее в результате повышение поверхностного натяжения может резко снизить растяжимость и, следовательно, давление, необходимое для вентиляции легких. Повышенное поверхностное натяжение может также препятствовать тому, чтобы инспираторное давление раздвигало стенки альвеол и дыхательных путей, которые соприкасались в конце выдоха (ателектаз), или устраняло пробки жидкости, которые образовались и закупорили мелкие дыхательные пути. Участки легких, изолированные от вентиляции, дерекрутируются. Таким образом, ИВЛ может нарушать метаболизм и функцию сурфактанта, что приводит к ухудшению респираторного состояния и необходимости агрессивной вентиляции, что, в свою очередь, увеличивает повреждение легких. Применение только механической вентиляции изменяет экспрессию сурфактанта и фактора роста. Более того, эпизоды повышенной потребности в вентиляционной поддержке связаны с дисфункцией сурфактанта, что в первую очередь связано с низким содержанием белка сурфактанта B (SP-B). Легочный сурфактант представляет собой сложную смесь фосфолипидов и белков, которые снижают поверхностное натяжение на границе воздух-жидкость альвеол, тем самым предотвращая их коллапс во время выдоха. Сурфактант синтезируется и секретируется альвеолярными эпителиальными клетками типа II, также называемыми пневмоцитами, которые дифференцируются между 24 и 34 неделями беременности у человека. Он состоит из 70–80 % фосфолипидов, примерно 10 % белков и 10 % нейтральных липидов, главным образом холестерина. Поверхностно-активное вещество увеличивает поверхностное давление при одновременном снижении поверхностного натяжения. Высокое поверхностное давление противостоит уменьшению площади альвеолярной поверхности, в то время как низкое поверхностное натяжение стабилизирует легкое за счет уменьшения градиента давления в слое альвеолярной выстилки. Легочный сурфактант синтезируется, собирается, транспортируется и секретируется в альвеолы, где он разрушается. Затем он перерабатывается в очень сложном и регулируемом механизме. У новорожденных (особенно недоношенных) этот процесс протекает медленнее, чем у взрослых или у лиц с повреждением легких. Недавно в двух рандомизированных контролируемых исследованиях оценивали влияние позднего введения сурфактанта у недоношенных детей с тяжелой дыхательной недостаточностью, требующей длительной инвазивной вентиляции легких. Им не удалось продемонстрировать снижение частоты БЛД в 36 недель постменструального возраста (ПМА) среди младенцев, получавших отсроченное лечение сурфактантом, но продемонстрировали некоторое улучшение долгосрочных результатов (меньшее количество повторных госпитализаций по поводу легочных проблем и меньшее использование домашней респираторной поддержки по сравнению с первым периодом). год жизни) (9-10). Более того, в исследовании Hascoet et al. 2-летнее наблюдение показало статистически значимый лучший рост среди пациентов группы лечения по сравнению с пациентами контрольной группы. Тем не менее, оба исследования были спланированы таким образом, чтобы показать улучшение краткосрочных результатов, таких как день первой успешной экстубации или частота БЛД, но ни в первом исследовании, ни в первом они не достигли ожидаемых результатов. Действительно, вышеупомянутые испытания были неубедительными, но обнадеживающими, поскольку они не смогли продемонстрировать цель, для которой они были разработаны, но все же показали некоторые хорошие результаты с точки зрения долгосрочных результатов (заболеваемость респираторными заболеваниями в возрасте одного года и рост в возрасте двух лет). возраст). Помимо неэффективных результатов, существуют некоторые различия в дизайне двух испытаний, которые ослабляют выводы обоих испытаний. В исследовании Hascoet et al однократная доза 200 мг/кг порактанта альфа вводилась в возрасте 14 дней. В исследовании TOLSURF пациенты были рандомизированы между 7 и 14 днями жизни и получали до 5 доз кальцинатов в сочетании с iNO-терапией. Ни в одном из двух испытаний введение сурфактанта не предварялось рекрутинговым маневром. В моделях на животных рекрутирование легких перед введением сурфактанта улучшало газообмен и функцию легких благодаря более однородному распределению сурфактанта. Мы предположили, что оптимизация объема легких в конце выдоха перед введением сурфактанта может повысить вероятность успеха позднего лечения сурфактантом.

Безопасность. Основываясь на имеющейся литературе, касающейся маневра рекрутмента и введения Куросурфа у недоношенных детей, разумно ожидать от лечения улучшения респираторных состояний и, следовательно, более ранней экстубации пролеченных детей, что приведет к нескольким благоприятным последствиям для дыхательной системы. и неврологические исходы в среднесрочной и долгосрочной перспективе. В то же время риск, связанный с процедурой, заключается в возникновении наиболее частых побочных эффектов процедуры и препарата у данной подгруппы недоношенных новорожденных (ЭЛГАНС на 10-е сутки жизни): гемодинамически значимый ОАП, требующий фармакологического лечения, или пневмоторакс что требует дренирования грудной клетки. Поскольку они оба являются распространенными патологическими состояниями у недоношенных детей, в отделениях интенсивной терапии новорожденных доступны безопасные методы лечения. Безопасность будет оцениваться ежедневно в течение периода лечения. Дополнительная оценка безопасности будет проводиться при выписке и во время последнего исследовательского визита (последующего визита).

Мониторинг. Испытание будет проводиться в соответствии с текущим утвержденным протоколом, ICH GCP, соответствующими правилами и стандартными операционными процедурами. Назначенные Спонсором лица будут внимательно следить за всеми аспектами исследования в отношении GCP и SOP ICH на предмет их соответствия применимым государственным нормам. Исследователь несет ответственность за предоставление всех записей исследования, включая электронные ИРК, первичные документы и т. д., для просмотра и проверки клиническим наблюдателем. eCRF будет периодически контролироваться, а источник сверяться с соответствующей исходной документацией (например, офисными и клиническими лабораторными записями) для каждого субъекта. Клинические наблюдатели будут периодически оценивать ход исследования, включая проверку соответствующих процедур формы согласия, проверку учета лекарств и процедур приготовления исследуемого препарата, соблюдение процедур дозирования, соблюдение исследователем протокола, ведение записей и отчетов, обзор исходные документы на точность, полноту и удобочитаемость, а также обзор документов, регулирующих исследование, включая, помимо прочего: договор об обучении, страхование обучения. Более того, деятельность по мониторингу будет также проводиться внешним обществом, независимым от спонсора. Кроме того, наблюдатель должен проверить заполненную электронную форму отчетности и изучить документацию на предмет точности и полноты, а также соответствия протоколу. Монитор гарантирует, что данные, полученные в eCRF, полностью подтверждаются исходными документами.

Конец исследования. Это исследование заканчивается, когда последний рандомизированный пациент будет посещен в возрасте одного года для последнего визита для последующего наблюдения.

Рандомизация. Младенцы будут распределены в одну из двух групп в соотношении 1:1 по методу минимизации. После процедур скрининга подходящие младенцы будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения. Рандомизация будет осуществляться с использованием случайного распределения, сгенерированного компьютерным кодом. Рандомизация будет выполняться в переставленных неравных блоках. Последовательность случайного распределения будет генерироваться с использованием модуля ralloc.ado в Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, Колледж-Стейшн, Техас). Сокрытие будет осуществляться закрытыми конвертами.

Статистика. Формальный расчет размера выборки не проводился, поскольку это пилотное исследование. Пересматривая наши прошлые записи, мы оцениваем, что в период исследования будет 20-25 пациентов, отвечающих критериям приемлемости. Поэтому мы решили набрать по 10 пациентов в каждую группу. Клинические характеристики младенцев будут описаны с использованием средних значений и стандартного отклонения, медианного значения и диапазона или скорости и процента. Одномерный статистический анализ будет выполняться с использованием t-критерия Стьюдента для параметрических непрерывных переменных, критерия суммы рангов Уилкоксона для непараметрических непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных переменных. Значение p<0,05 будет считаться статистически значимым.