Myöhäinen pinta-aktiivinen aine rekrytointiliikkeen jälkeen äärimmäisen alhaisen raskauden iässä vastasyntyneillä - LATE-REC-SURF -koe (LateRecSurf)

Tutkimuksen perustelut ja uskottavuus. Despite the recent advances in perinatal care, bronchopulmonary dysplasia (BPD) still represents one of the most devastating conditions in premature infants with longstanding consequences on pulmonary function and neurodevelopmental outcomes. Sairastuneilla imeväisillä on suuri riski saada aivovamma ja heikommat kognitiiviset ja kielitaidot. Lisäksi lapsilla, joilla on ollut BPD, on suurempi riski saada pulmonaalihypertensio (PH) ja sydämen toimintahäiriö. Despite over 50 years of efforts that have resulted in significant improvements in the care of premature infants, including antenatal glucocorticoid treatment, exogenous surfactant administration, gentler ventilation techniques, judicious use of fluids, prevention of infections and improved nutrition, the incidence of BPD has remained oleellisesti ennallaan. BPD on monimutkainen sairaus, jolla on monitekijäinen patogeneesi. Keskeisiä tekijöitä ovat happitoksisuus, hengityslaitteen aiheuttama keuhkovaurio, tulehdus ja keuhkojen verisuonten kehityksen pysähtyminen. Multiple animal models and examination of autopsy samples of infants with BPD have confirmed an arrest of vascular development and a simplification of the distal lung architecture as a result of preterm birth and associated lung injury. Indeed, alveolar septation can be preserved in animal models by decreasing the effects of contributors to BPD pathogenesis, including inflammation, oxygen and mechanical ventilation (MV). MV on epäilemättä yksi tärkeimmistä edistysaskeleista vastasyntyneiden hoidossa. Jopa tällä noninvasiivisen hengitystuen aikakaudella MV on edelleen hoidon tukipilari erittäin keskosissa. Selviytyneistä lähes 95 % keskosista oli invasiivisesti ventiloitu jossain vaiheessa sairaalassa olonsa aikana. Siitä huolimatta MV on yksi BPD:n tärkeimmistä riskitekijöistä. VILI:n potilasmäärityksiä ovat olemassa oleva keuhkovaurio, keuhkotulehdus ja pinta-aktiivisten aineiden poikkeavuudet. Keskoset ovat alttiita kehittämään keuhkojen atelektaasin hengityselinten anatomisen ja toiminnallisen epäkypsyyden vuoksi. Further, these infants have lower lung tissue resilience due to deficiency of the following: mature collagen and elastin elements, surfactant and anti-oxidants in their lungs. Therefore, premature infants have a higher incidence of biophysical and biochemical lung injury when subjected to an insult such as mechanical ventilation. In summary, VILI results in an inflammatory cascade that disrupts signaling pathways involved in lung development and repair and contributes to the development of BPD. Siksi paras strategia VILI:n estämiseksi on välttää koneellista ilmanvaihtoa, jos mahdollista. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma ja biotrauma ovat VILI:n tärkeimmät hengityslaitteen määräävät tekijät. Vaikea keuhkotulehdus voi johtaa systeemiseen tulehdusvasteoireyhtymään ja monielinten toimintahäiriöön. This pathological process can be mistaken for neonatal sepsis resulting in exposure of these patients to unnecessary antibiotics, which in fact may alter the respiratory microbiome and paradoxically worsen their lung injury. Hengityslaitteen aiheuttama keuhkovaurio (VILI) on jatkuva vaara potilaille, joilla on hengitysvajaus, jopa aikuispotilailla. MV voi tarkoittaa korjaamatonta ja lopulta kohtalokasta lisävauriota jo loukkaantuneelle keuhkolle. Keuhkovaurioon liittyy aina muutoksia itse keuhkojen mekaanisissa ominaisuuksissa. There are a variety of microscale structures that contribute to the determination of lung compliance, and that can become altered in acute lung injury. The most severe mechanical consequences of acute lung injury occur when edematous material arising from the vasculature breaches the epithelial barrier and accumulates in the airspaces. Potentially the edematous material interferes with the functioning of pulmonary surfactant in the aerated regions, which is readily accomplished by the plasma proteins via their competition at the air-liquid interface with surfactant. Tuloksena oleva pintajännityksen kohoaminen voi vähentää dramaattisesti mukautumista ja siten keuhkojen tuuletukseen vaadittavaa painetta. Elevated surface tension can also prevent inspiratory pressures from prying apart the walls of alveoli and airways that have come into apposition at the end of expiration (atelectasis) or from eliminating plugs of fluid that have formed to occlude small airways. Ventilaatiosta eristettyjä keuhkoalueita rekrytoidaan. Thus, MV can interfere with surfactant metabolism and function leading to a worse respiratory condition and the need of aggressive ventilation which in turn increases lung injury. Pelkästään mekaanisen ilmanvaihdon käyttö muuttaa pinta-aktiivisen aineen ja kasvutekijän ilmentymistä. Moreover, episodes of increased requirement for ventilatory support are associated with dysfunctional surfactant, which is primarily due to low surfactant protein B (SP-B). Pulmonary surfactant is a complex mixture of phospholipids and proteins that reduce surface tension at the air-liquid interface of the alveolus, thus preventing its collapse during end-exhalation. Surfactant is synthesized and secreted by Type II alveolar epithelial cells, also called pneumocytes, which differentiate between 24 and 34 weeks of gestation in the human. Se koostuu 70-80 % fosfolipideistä, noin 10 % proteiineista ja 10 % neutraaleista lipideistä, pääasiassa kolesterolista. Pinta-aktiivinen aine lisää pintapainetta alentaen samalla pintajännitystä. Korkea pintapaine vastustaa keuhkorakkuloiden pinta-alan pienenemistä, kun taas alhainen pintajännitys stabiloi keuhkoja vähentämällä painegradienttia keuhkorakkuloiden vuorauskerroksen poikki. Keuhkojen pinta-aktiivinen aine syntetisoidaan, kootaan, kuljetetaan ja erittyy keuhkorakkuloihin, jossa se hajoaa. Sitten se kierrätetään erittäin monimutkaisessa ja säännellyssä mekanismissa. Tämä prosessi on hitaampi vastasyntyneillä (etenkin ennenaikaisesti syntyneillä) kuin aikuisilla tai niillä, joilla on keuhkovaurio. Äskettäin kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin myöhäisen pinta-aktiivisen aineen antamisen vaikutusta keskosilla, joilla oli vakavia hengitysvaikeuksia, jotka vaativat pitkäaikaista invasiivista ventilaatiota. He eivät pystyneet osoittamaan BPD:n ilmaantuvuuden vähenemistä 36 viikon iässä kuukautisten jälkeisessä iässä (PMA) myöhäisellä surfaktantilla hoidetuilla pikkulapsilla, mutta osoittivat jonkin verran parannuksia pitkän aikavälin tuloksissa (vähemmän uudelleensairaalahoitoa keuhkoongelmien vuoksi ja kodin hengitystuen käyttöä vähemmän kuin ensimmäisellä kerralla elinvuosi) (9-10). Lisäksi Hascoetin ym. tutkimuksessa 2 vuoden seuranta osoitti tilastollisesti merkitsevästi parempaa kasvua hoitoryhmän potilaiden keskuudessa verrattuna kontrolliryhmän potilaisiin. Siitä huolimatta molemmat tutkimukset suunniteltiin osoittamaan parannusta lyhytaikaisissa tuloksissa ensimmäisen onnistuneen ekstubaatiopäivänä tai BPD-asteena, mutta ensimmäisessä tutkimuksessa tai ensimmäisessä tutkimuksessa ei saavutettu toivottuja tuloksia. Itse asiassa yllä mainitut kokeet olivat epäselviä, mutta rohkaisevia, koska ne eivät osoittaneet tavoitetta, johon ne oli suunniteltu, mutta osoittivat silti hyviä tuloksia pitkän aikavälin tuloksissa (hengityssairastuminen yhden vuoden iässä ja kasvu kahden vuoden iässä). ikä). Tehottomien tulosten lisäksi kahden kokeen välillä on joitain eroja tutkimuksen suunnittelussa, jotka heikentävät molempien kokeiden päätelmiä. Hascoetin et al.:n tutkimuksessa annettiin kerta-annos 200 mg/kg poraktanttialfaa 14 elinpäivänä. TOLSURF-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin 7–14 elinpäivän välillä ja saivat jopa 5 annosta kalfaktanttia, jotka liittyivät iNO-hoitoon. Kummassakaan kahdesta kokeesta pinta-aktiivista ainetta ei edeltänyt rekrytointitoimenpide. Eläinmalleissa keuhkojen rekrytointi ennen pinta-aktiivisen aineen antamista paransi kaasunvaihtoa ja keuhkojen toimintaa johtuen pinta-aktiivisen aineen homogeenisemmasta jakautumisesta. Oletimme, että uloshengityksen lopun keuhkojen tilavuuden optimointi ennen pinta-aktiivisen aineen antamista voi parantaa myöhäisen pinta-aktiivisen aineen onnistumisastetta.

Turvallisuus. Based on the available literature regarding the recruitment maneuver and the administration of Curosurf in premature infants, it is reasonable to expect from the treatment an improvement in respiratory conditions and consequently an earlier extubation of the treated infants, that would lead to several beneficial consequences on respiratory and neurological outcomes in the medium and long term. At the same time, the risk associated with the procedure is the occurrence of the most common side effects of the procedure and the drug in this subsets of premature newborns (ELGANS at 10 days of life): hemodynamically significant PDA that requires pharmacological treatment or pneumothorax joka vaatii rintakehän tyhjennystä. Since they are both common pathological conditions in premature infants, there are available safe treatments in neonatal intensive care units. Safety will be evaluated daily during the treatment period. An additional safety evaluation will be performed at discharge and at the final study visit (follow up visit).

Valvonta. Koe suoritetaan nykyisen hyväksytyn protokollan, ICH GCP:n, asiaankuuluvien määräysten ja vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti. Sponsorin nimeämät henkilöt seuraavat tarkasti kaikkia tutkimuksen näkökohtia ICH:n GCP:n ja SOP:n osalta sovellettavien hallituksen määräysten noudattamisen varmistamiseksi. Tutkija on vastuussa kaikkien tutkimustietueiden toimittamisesta, mukaan lukien eCRF:t, lähdeasiakirjat jne., kliinisen monitorin tarkastettavaksi ja tarkastettavaksi. eCRF:ää seurataan määräajoin ja lähde varmistetaan kunkin kohteen vastaavien lähdedokumenttien (esim. toimiston ja kliinisen laboratorion tietueiden) perusteella. Kliiniset tarkkailijat arvioivat säännöllisesti tutkimuksen edistymistä, mukaan lukien asianmukaisten suostumuslomakemenettelyjen tarkistaminen, lääkevastuun ja tutkimuslääkkeiden valmistusmenettelyjen tarkistaminen, annostelumenettelyjen noudattaminen, tutkijan noudattaminen protokollassa, asiakirjojen ja raporttien ylläpito, lähdeasiakirjat tarkkuuden, täydellisyyden ja luettavuuden varmistamiseksi sekä opiskelua säätelevien asiakirjojen tarkastelu, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: opintosopimus, opintovakuutus. Lisäksi seurantatoimia suorittaa myös ulkopuolinen, sponsorista riippumaton yhteisö. Lisäksi monitorin on tarkistettava täytetyt eCRF- ja tutkimusasiakirjat tarkkuuden ja täydellisyyden sekä protokollan noudattamisen varalta. Monitori varmistaa, että lähdeasiakirjat tukevat täysin eCRF:ään tallennettuja tietoja.

Tutkimuksen loppu. This study will end when the last patient randomized will be visited at one year of age for the last follow-up visit.

Satunnaistaminen. Vauvat jaetaan toiseen kahdesta ryhmästä suhteessa 1:1 minimointimenetelmän mukaan. Seuraavien seulontamenettelyjen jälkeen kelvolliset vauvat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoitoryhmästä. Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä tietokonekoodin generoimaa satunnaisallokaatiota. Satunnaistaminen suoritetaan permutoiduissa epätasaisissa lohkoissa. Satunnainen allokointisekvenssi luodaan käyttämällä moduulia ralloc.ado Stata/IC 16.1:ssä (Stata-Corp, College Station, Texas). Salaus suoritetaan suljetuissa kirjekuorissa.

Tilastot. Virallista otoskoon laskentaa ei tehty, koska tämä on pilottitutkimus. Aiempia tietojamme tarkistamalla arvioimme, että tutkimusjaksolla on 20-25 potilasta, joilla on kelpoisuusvaatimukset. Siksi valitsimme jokaiseen ryhmään 10 potilasta. Vauvojen kliiniset ominaisuudet kuvataan käyttämällä keskiarvoja ja standardipoikkeamaa, mediaaniarvoa ja vaihteluväliä tai nopeutta ja prosenttiosuutta. Yksimuuttujainen tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä Studentin "t"-testiä parametrisille jatkuville muuttujille, Wilcoxonin rank-sum-testiä ei-parametrisille jatkuville muuttujille ja Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille. A p < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.