극도로 낮은 재태 연령 신생아의 모집 조작 후 늦은 Surfactant - LATE-REC-SURF 시험 (LateRecSurf)

연구의 근거와 타당성. 최근 주산기 관리의 발전에도 불구하고, 기관지폐 이형성증(BPD)은 여전히 ​​폐 기능 및 신경 발달 결과에 오랜 결과를 ​​초래하는 조산아에서 가장 파괴적인 상태 중 하나입니다. 영향을 받은 영아는 뇌성 마비의 위험이 높고 인지 및 언어 능력이 낮습니다. 또한, BPD 병력이 있는 어린이는 폐고혈압(PH) 및 심장 기능 장애가 발생할 위험이 더 높습니다. 산전 글루코코르티코이드 치료, 외인성 계면활성제 투여, 부드러운 환기 기술, 적절한 수액 사용, 감염 예방 및 영양 개선을 포함하여 미숙아 관리에 상당한 개선을 가져온 50년 이상의 노력에도 불구하고, BPD 발병률은 여전히 ​​남아 있습니다. 본질적으로 변경되지 않았습니다. BPD는 다인성 병인이 있는 복잡한 상태입니다. 주요 원인으로는 산소 독성, 인공 호흡기 유발 폐 손상, 염증 및 폐 혈관 발달 정지가 있습니다. 여러 동물 모델과 BPD 영아의 부검 샘플 검사에서 조산 및 관련 폐 손상의 결과로 혈관 발달이 정지되고 말초 폐 구조가 단순화되었음을 확인했습니다. 실제로 염증, 산소 및 기계적 환기(MV)를 포함하여 BPD 발병에 기여하는 요인의 영향을 줄임으로써 동물 모델에서 폐포 중격을 보존할 수 있습니다. MV는 의심할 여지 없이 신생아 치료의 주요 발전 중 하나입니다. 비침습적 호흡 지원 시대에도 MV는 조산아 집단에서 치료의 주류로 남아 있습니다. 생존자 중 조산아의 거의 95%가 입원 중 어느 시점에서 침습적 환기를 받았습니다. 그럼에도 불구하고 MV는 BPD의 주요 위험 요소 중 하나입니다. VILI의 환자 결정 요인에는 기존의 폐 손상, 폐 염증 및 계면활성제 이상이 포함됩니다. 미숙아는 호흡계의 해부학적 및 기능적 미성숙으로 인해 폐 무기폐가 발생하기 쉽습니다. 또한, 이러한 영아는 폐의 성숙한 콜라겐 및 엘라스틴 요소, 계면활성제 및 항산화제 결핍으로 인해 폐 조직 탄력성이 낮습니다. 따라서 미숙아는 기계적 환기와 같은 손상을 받을 때 생물물리학적 및 생화학적 폐 손상 발생률이 더 높습니다. 요약하면, VILI는 폐 발달 및 복구와 관련된 신호 경로를 방해하고 BPD 발달에 기여하는 염증성 캐스케이드를 초래합니다. 따라서 VILI를 예방하는 최선의 전략은 가능하면 기계적 환기를 피하는 것입니다. 기압상해, 볼루트라우마, 무기폐상해 및 생체외상은 VILI의 주요 인공호흡기 결정 요인입니다. 심각한 폐 염증은 전신 염증 반응 증후군 및 다기관 기능 장애를 초래할 수 있습니다. 이 병리학적 과정은 신생아 패혈증으로 오인되어 이러한 환자가 불필요한 항생제에 노출되어 실제로 호흡기 미생물을 변경하고 역설적으로 폐 손상을 악화시킬 수 있습니다. 인공 호흡기 유발 폐 손상(VILI)은 성인 환자에서도 호흡 부전 환자에게 항상 존재하는 위험을 나타냅니다. MV는 이미 손상된 폐에 돌이킬 수 없고 결국 치명적인 추가 손상을 의미할 수 있습니다. 폐 손상은 항상 폐 자체의 기계적 특성의 변화를 동반합니다. 폐 순응도의 결정에 기여하고 급성 폐 손상에서 변경될 수 있는 다양한 마이크로스케일 구조가 있습니다. 급성 폐 손상의 가장 심각한 기계적 결과는 맥관 구조에서 발생하는 부종성 물질이 상피 장벽을 뚫고 공기 공간에 축적될 때 발생합니다. 잠재적으로 부종성 물질은 기포 영역에서 폐 계면활성제의 기능을 방해하며, 이는 계면활성제와의 공기-액체 계면에서의 경쟁을 통해 혈장 단백질에 의해 쉽게 달성됩니다. 결과적으로 표면 장력이 상승하면 순응도가 크게 감소하여 폐를 환기시키는 데 필요한 압력이 감소할 수 있습니다. 상승된 표면 장력은 또한 흡기 압력이 폐포의 벽과 호기 말에 일치하게 된 기도(무기폐)를 떼어내거나 작은 기도를 막도록 형성된 유체의 플러그를 제거하는 것을 방지할 수 있습니다. 환기가 차단된 폐 영역은 모집되지 않습니다. 따라서 MV는 계면활성제 대사 및 기능을 방해하여 호흡 상태를 악화시키고 공격적인 환기를 필요로 하여 폐 손상을 증가시킬 수 있습니다. 기계적 환기만 적용하면 계면활성제와 성장 인자 발현이 변경됩니다. 또한 환기 지원에 대한 요구 사항이 증가하는 에피소드는 기능 장애가 있는 계면활성제와 관련이 있으며 이는 주로 낮은 SP-B(계면활성제 단백질 B) 때문입니다. 폐 계면활성제는 폐포의 공기-액체 경계면에서 표면 장력을 감소시키는 인지질과 단백질의 복합 혼합물로, 호기말 동안 붕괴를 방지합니다. 계면활성제는 인간에서 임신 24주와 34주 사이를 구별하는 폐포세포라고도 하는 유형 II 폐포 상피 세포에 의해 합성 및 분비됩니다. 인지질 70~80%, 단백질 약 10%, 중성 지질 10%, 주로 콜레스테롤로 구성되어 있습니다. 계면활성제는 표면 장력을 낮추면서 표면 압력을 증가시킵니다. 높은 표면 압력은 폐포 표면적의 감소에 저항하는 반면, 낮은 표면 장력은 폐포 내층 전체의 압력 구배를 감소시켜 폐를 안정화시킵니다. 폐 계면활성제는 분해되는 폐포로 합성, 조립, 운반 및 분비됩니다. 그런 다음 매우 복잡하고 규제된 메커니즘에서 재활용됩니다. 이 과정은 성인이나 폐손상이 있는 사람보다 신생아(특히 조산아)에서 더 느립니다. 최근 두 건의 무작위 통제 시험에서 장기간의 침습적 환기가 필요한 심각한 호흡곤란이 있는 조산아에서 후기 계면활성제 투여의 효과를 평가했습니다. 후기 계면활성제로 치료받은 영아 중 월경 후 연령(PMA) 36주에 BPD 발병률 감소를 입증하지 못했지만 장기적인 결과(폐 문제로 인한 재입원 감소 및 첫 번째 기간 동안 가정 호흡 보조 장치 사용 감소)에서 약간의 개선을 보였습니다. 삶의 해) (9-10). 더욱이, Hascoet 등의 연구에서 2년 추적 관찰은 대조군 환자들에 비해 치료군 환자들 사이에서 통계적으로 유의하게 더 나은 성장을 보여주었습니다. 그럼에도 불구하고 두 연구 모두 첫 번째 성공적인 발관일 또는 BPD 비율로 단기 결과의 개선을 보여주기 위해 설계되었지만 첫 번째 연구에서는 원하는 결과를 얻지 못했습니다. 실제로 위에서 언급한 임상시험은 결정적이지 않았지만 고무적이었습니다. 설계된 목적을 입증하는 데 실패했지만 장기적인 결과(1세의 호흡기 이환율 및 2세의 성장) 측면에서 여전히 좋은 결과를 보여주었기 때문입니다. 나이). 비효과적인 결과뿐만 아니라 두 임상시험의 결론을 약화시키는 두 임상시험 사이에 연구 설계에 약간의 차이가 있습니다. Hascoet 등의 연구에서 포락탄트 알파 200mg/kg의 단일 용량을 생후 14일에 투여했습니다. TOLSURF 연구에서 환자들은 7일에서 14일 사이에 무작위 배정되었고 iNO 요법과 관련된 최대 5회 용량의 칼팩턴트를 받았습니다. 두 실험 중 어느 것도 계면활성제에 모집 조작이 선행되지 않았습니다. 동물 모델에서 계면활성제 투여 전 폐 동원은 보다 균일한 계면활성제 분포로 인해 가스 교환 및 폐 기능을 개선했습니다. 우리는 계면활성제 투여 전에 호기말 폐용적을 최적화하면 계면활성제를 사용한 후기 치료의 성공률을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다.

안전. 조산아에 대한 모집 조작 및 Curosurf 투여에 관한 이용 가능한 문헌에 따르면, 치료를 통해 호흡 상태가 개선되고 결과적으로 치료받은 영아의 조기 발관이 호흡기에 몇 가지 유익한 결과를 가져올 것으로 기대하는 것이 합리적입니다. 및 중장기적으로 신경학적 결과. 동시에, 절차와 관련된 위험은 미숙 신생아(생후 10일의 ELGANS) 하위 집합에서 절차 및 약물의 가장 흔한 부작용의 발생입니다: 약리학적 치료 또는 기흉이 필요한 혈역학적으로 중요한 PDA 흉부 배액이 필요합니다. 둘 다 미숙아의 일반적인 병리학적 상태이기 때문에 신생아 집중 치료실에서 안전한 치료가 가능합니다. 안전성은 치료 기간 동안 매일 평가될 것이다. 추가 안전성 평가는 퇴원 시 및 최종 연구 방문(추적 방문)에서 수행됩니다.

모니터링. 시험은 현재 승인된 프로토콜, ICH GCP, 관련 규정 및 표준 운영 절차에 따라 수행됩니다. 의뢰자의 피지명인은 ICH GCP 및 SOP와 관련하여 연구의 모든 측면을 주의 깊게 모니터링하여 적용 가능한 정부 규정을 준수합니다. 시험자는 eCRF, 원본 문서 등을 포함한 모든 연구 기록을 임상 모니터의 검토 및 검사에 제공할 책임이 있습니다. eCRF는 주기적으로 모니터링되고 각 피험자에 대한 해당 원본 문서(예: 사무실 및 임상 실험실 기록)에 대해 원본이 확인됩니다. 임상 모니터는 적절한 동의서 절차의 확인, 약물 책임 및 연구 약물 준비 절차의 검토, 투약 절차 준수, 조사자의 프로토콜 준수, 기록 및 보고서 유지, 정확성, 완전성 및 가독성을 위한 원본 문서 및 연구 계약, 연구 보험을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 규정 문서 검토. 또한 모니터링 활동은 스폰서와 독립적인 외부 학회에서도 수행됩니다. 또한 모니터는 완성된 eCRF 및 연구 문서의 정확성과 완전성 및 프로토콜 준수 여부를 검토해야 합니다. 모니터는 eCRF에 캡처된 데이터가 원본 문서에서 완전히 지원되는지 확인합니다.

연구 종료. 이 연구는 무작위로 배정된 마지막 환자가 마지막 후속 방문을 위해 1세에 방문할 때 종료됩니다.

무작위화. 유아는 최소화 방법에 따라 1:1 비율로 두 그룹 중 하나에 배정됩니다. 선별 절차에 따라 적격 영아는 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 무작위화는 컴퓨터 코드에 의해 생성된 무작위 할당을 사용하여 수행됩니다. 무작위화는 순열된 불평등 블록에서 수행됩니다. 무작위 할당 순서는 Stata/IC 16.1(Stata-Corp, College Station, Texas)의 ralloc.ado 모듈을 사용하여 생성됩니다. 은폐는 닫힌 봉투에 의해 수행됩니다.

통계. 파일럿 연구이기 때문에 공식적인 샘플 크기 계산은 수행되지 않았습니다. 과거 기록을 수정하면 연구 기간 동안 적격 기준을 가진 20-25명의 환자가 있을 것으로 추정됩니다. 따라서 각 그룹에서 10명의 환자를 모집하기로 했습니다. 영아의 임상적 특징은 평균값과 표준편차, 중간값과 범위 또는 비율과 백분율을 사용하여 설명합니다. 단변량 통계 분석은 모수 연속 변수에 대한 스튜던트 "t" 테스트, 비모수 연속 변수에 대한 Wilcoxon 순위 합계 테스트 및 범주 변수에 대한 Fisher의 정확 테스트를 사용하여 수행됩니다. p <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.